[发明专利]使用活体外/计算机中预测开发具有一氧化氮供体二氮烯-1-鎓-1,2-二醇部分的前药

权利要求书

1.一种将治疗剂与适当的一氧化氮供体配对以形成有效前药分子的方法，其包含：

(i)获得活体外或计算机中药物动力学和/或药效学数据；

(ii)将所述数据置于基于生理学的药物动力学/药效学模型中，所述模型包含将胃肠道分成数个室的第一室模型，其中所述室模型描述所述前药分子的胃肠吸收；和

将身体分成血浆/血液和组织室的第二室模型，其中所述室模型描述所述治疗剂、所述一氧化氮供体和一氧化氮在胃肠道、血液和组织中的时程；和

(iii)从所述药物动力学模型产生输出参数，其中所述输出参数决定治疗剂与适当的一氧化氮供体配对以形成有效前药分子的适当性。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一室模型将胃肠道分成七个室。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织室是选自由心脏、肝和肾组成的群组。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂是选自由非类固醇类抗炎药和抗生素组成的群组。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述活体外或计算机中数据是选自由下列数据组成的群组：pKa值、辛醇/水分配系数、溶解度数据、log P值、渗透性值、代谢数据、水解数据、血清蛋白结合数据、一氧化氮释放速率、前药和治疗剂的药物动力学和药效学数据和在胃和肠环境中的稳定性数据。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述活体外或计算机中数据包含所述前药和所述一氧化氮供体的分布容积的测量值。

7.一种通过根据权利要求1所述的方法所选择的前药分子，其中所述前药分子包含治疗剂和一氧化氮供体。

8.根据权利要求7所述的前药分子，其中所述治疗剂是非类固醇类抗炎药或抗生素。

9.根据权利要求8所述的前药分子，其中所述非类固醇类抗炎药是非选择性环氧合酶同工酶抑制剂或环氧合酶-2抑制剂。

10.根据权利要求9所述的前药分子，其中所述非选择性环氧合酶同工酶抑制剂是选自由乙酰水杨酸(CH₃COOC₆H₄COOH)、布洛芬(IBUPROFEN)(C₁₃H₁₈O₂)、萘普生(NAPROXEN)(C₁₄H₁₄O₃)、吲哚美辛(indomethacin)(C₁₉H₁₆ClNO₄)和双氯芬酸(diclofenac)(C₁₄H₁₀Cl₂NNaO)组成的群组。

11.根据权利要求9所述的前药分子，其中所述环氧合酶-2抑制剂包含羧基。

12.根据权利要求7所述的前药分子，其中所述一氧化氮供体是二氮烯鎓二醇(diazeniumdiolate)。

13.根据权利要求12所述的前药分子，其中所述二氮烯鎓二醇是二氮烯-1-鎓-1，2-二醇。

14.一种包含非类固醇类抗炎药和一氧化氮释放部分的前药分子，其中所述部分具有比水解和吸收的总时间段长的半衰期，并且其中治疗剂量的一氧化氮被释放到肠上皮细胞中，从而防止由胃肠刺激、出血或溃疡引起的损伤。

15.根据权利要求14所述的前药分子，其中治疗剂量的一氧化氮被释放到血流中，从而保护一个或一个以上器官系统。

16.根据权利要求15所述的前药分子，其中所述器官系统是选自由心脏、肾和心血管系统组成的群组。

17.根据权利要求14所述的前药分子，其中所述一氧化氮释放部分是二氮烯鎓二醇。

18.根据权利要求17所述的前药分子，其中所述二氮烯鎓二醇是二氮烯-1-鎓-1，2-二醇。

19.根据权利要求14所述的前药分子，其中所述非类固醇类抗炎药是非选择性环氧合酶同工酶抑制剂或环氧合酶-2抑制剂。

20.根据权利要求14所述的前药分子，其中所述一氧化氮释放到肠上皮细胞中的量相当于所述前药剂量的5％到50％。