[发明专利]作为钠通道调控剂的脯氨酰胺衍生物

说明书

本发明涉及α-氨基甲酰胺衍生物，其盐和前药，以及涉及该衍生物，其盐和前药在治疗功能依赖性(use-dependent)电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症中的用途。此外，本发明涉及包含该衍生物，其盐和前药的组合物，和它们的制备方法。

电压门控钠通道负责动作电位的起始相，该动作电位为电去极化(electrical depolarisation)的波，其通常开始于神经元的体细胞，并沿着神经轴突向末梢传播。在末梢，动作电位引发了钙的流入和神经递质的释放。阻断电压门控钠通道的药物如利多卡因用作局部麻醉剂。其它的钠通道阻断剂，诸如拉莫三嗪和卡马西平，用来治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低了神经元兴奋性和降低了癫痫发作的发展。在局部麻醉剂的情况下，在感觉神经元上的钠通道的部位阻断阻止了痛性刺激的传导。这些药物的主要特征为它们的功能依赖性作用机理。该药物被认为用来稳定通道的非激活构型(inactivated configuration)，其为通道开启后快速采用的一种构型。此非激活状态提供了不应期，然后通道返至其静息(关闭)状态准备重新被激活。其结果是，功能依赖性钠通道阻断剂延缓了神经元的高频簇发，例如响应痛性刺激，并且在可能发生的延长的神经元去极化期间(例如，在癫痫发作期间)会有助于阻止反复簇发。低频，例如在心脏中触发的动作电位不会显著地受这些药物的影响，尽管在每种情况下安全限度都不同，这是因为在足够高的浓度下每个这些药物能够阻断通道的静息或开启状态。

电压门控钠通道家族包括10个亚型，其中四个为脑特异性的，NaV1.1、1.2、1.3和1.6。在其他的亚型中，NaV1.4只出现在骨骼肌中，NaV1.5为心肌特异性的，以及NaV1.7、1.8和1.9主要出现在感觉神经元中。对于功能依赖性钠通道阻断剂的假设结合位点在所有的压型之间为高度保守的。其结果是，药物诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平在这些亚型之间并不区分。然而，由于不同频率可以实现选择性，所述频率为通道正常工作的频率。

以功能依赖性的方式，阻断电压门控钠通道的药物也用来治疗双相性精神障碍，或者减轻躁狂症或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂以预防情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明功能依赖性钠通道阻断剂可有助于减轻精神分裂症的症状。例如，在健康人志愿者中，拉莫三嗪已经显示出减轻由氯胺酮诱导的精神病的症状，并且另外，在患者中的研究表明药物能增强一些非典型的抗精神病药(诸如氯氮平或奥氮平)的抗精神病效力。假说为在这些精神障碍中的效力可部分地由降低过量谷氨酸的释放产生。谷氨酸释放的降低被认为是在重要的脑区域，如额皮质中的功能依赖性纳通道抑制的结果。然而，与电压门控钙通道的相互作用也可有助于这些药物的效力。

国际公开专利申请WO05/000309(Ionix Pharmaceuticals Limited)公开了式(I)的化合物的用途，其中R₁为有机取代基，X₁和X₂为直接键接或间隔部分，Ar为芳基或杂芳基，并且Y为取代的氨基烷基或含有杂芳基-、杂环基-或苯基-的部分：

此类化合物为感觉神经元特异性钠通道的抑制剂，并且据说其用于治疗慢性和急性疼痛、耳鸣、肠病、膀胱功能障碍和脱髓鞘病。

国际公开专利申请WO04/083189(Merck&Co.)公开了式(I)、(II)和(III)的联芳基取代的三唑化合物，其作为钠通道阻断剂：

此类化合物据说用于治疗与钠通道活性相关的病症，该病症包括例如，急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、癫痫、过敏性肠综合征、抑郁症等。

国际公开专利申请WO04/092140(Merck&Co.)公开了式(I)、(II)、(III)和(IV)的联芳基取代的吡唑，其作为钠通道阻断剂：

该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。

国际公开专利申请WO04/094395(Merck&Co.)公开了式(I)的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑，其作为钠通道阻断剂：

该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。

国际专利申请WO04/026826(F.Hoffman La Roche AG)公开了式(I)的4-吡咯烷酮苯基-苄基醚衍生物：

该化合物据说为单胺氧化酶B抑制剂，且据说用于治疗病症诸如阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。

本发明的目的为确定调控电压门控钠通道的化合物。