[发明专利]红霉素化合物中3’－二甲基氨基的脱甲基化方法

说明书

                    发明技术领域

本发明涉及红霉素化合物中3’-二甲基氨基的脱甲基化方法。

                    发明背景

胃肠(“GI”)蠕动控制着通过消化道摄取物质的有序活动，从 而确保吸收足够的营养物、电解质和流体。GI内容物通过食管、胃、 小肠和结肠的适当运送是依靠对食管内压力和几个括约肌的区域控制 而实现的，所述的区域控制调节了它们的前进运动并且防止回流。正 常的GI蠕动模式可以被各种环境所削弱，包括疾病和外伤。

GI蠕动障碍包括胃轻瘫和胃食管性逆流疾病(“GERD”)。胃轻 瘫的症状包括胃不适、心痛、恶心和呕吐，所述胃轻瘫是对胃容物延 迟的清空。GERD是指胃和十二指肠容物逆流进入食道中的各种临床表 现。最常见的症状是心痛和言语障碍，还已知会发生食道糜烂的失血。 涉及G I蠕动削弱的GI障碍的其它例子包括厌食、胆囊淤滞、手术后 麻痹性肠梗阻、硬皮病、假性肠阻塞、过敏性肠综合症、胃炎、呕吐、 以及慢性便秘(结肠无力)。

胃动素(Motilin)是肠粘膜中的内分泌细胞分泌的一种22-氨基 酸肽类激素。它在GI道中与胃动素受体结合，刺激了GI蠕动。已经 提出使用作为胃动素激动剂(“促动力剂”)的治疗剂进行给药，以 治疗GI障碍。

红霉素是一类通过放线菌红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)的发酵制备的大环内酯类抗生素。红霉素A，一种广泛使 用的抗生素，是最为丰富的，并且是该类中的重要成员。

(1)红霉素A  R^a＝OH  R^b＝Me

(2)红霉素B  R^a＝H   R^b＝Me

(3)红霉素C  R^a＝OH  R^b＝H

(4)红霉素D  R^a＝H   R^b＝H

红霉素A的副作用包括恶心、呕吐和腹部不适。这些作用已经被 追溯到红霉素A(1)以及，尤其如此，其最初酸催化降解产物(5) 的胃动素激动剂活性。(第二降解产物，螺缩酮(6)，是无活性的。)

受到发现红霉素A和降解产物5的胃动素激动剂活性的刺激，研 究人员致力于发现新的动能内酯(motilides)，它们被称为具有促动 力活性的大环内酯。许多研究已经以产生新的红霉素类似物为中心， 这些研究是通过对天然生成的红霉素在发酵后进行化学转换，或者通 过对发酵方法的改进(包括基因工程)而进行的。