[发明专利]结晶态来他替尼 ( l e s t a u r t i n i b )水合物和结晶态来他替尼半水合半乙腈化物和结晶态来他替尼半水合半四氢呋喃化物

说明书

本申请要求2005年12月9日提交的，申请号为No.60/748855的美国临时申请的优先权。

发明领域

本发明涉及结晶态来他替尼水合物和结晶态来他替尼半水合半乙腈化物和结晶态来他替尼半水合半四氢呋喃化物，重复制备其的过程以及使用其治疗患者的方法。

背景技术

来他替尼是一种半合成的，口服生物有效的受体酪氨酸激酶抑制剂，其已显示出在治疗诸如急性髓系白血病，慢性髓系白血病和急性淋巴细胞性白血病的疾病中具有治疗效果。它是Nonomurea longicatena的发酵产物K-252a的合成衍生物，并且属于吲哚咔唑生物碱的一类。US.4,923,986描述了来他替尼，亦称作为(9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基10(羟甲基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-双吲哚[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮(CAS登记号111358-88-4)及其应用而被认识。

来他替尼溶剂化物具有不同的熔点，溶解度或者溶解速度，其物理性质，单独地或者联合地，能够影响其生物有效性。因为来他替尼溶剂化物结晶度的知识能够为临床研发提供指导，或者由于该知识的缺乏，存在鉴别来他替尼溶剂化物不同结晶形式的需求，重复制备其的过程以及使用其治疗患者的方法的需求。

发明概述

因此，本发明的一个具体实施方式涉及分离的结晶态来他替尼水合物，其特征在于，当在约25℃时用Cu-Kα放射测量时，其至少有三个2θ值分别为约7.1°，8.2°，10.2°，12.9°，14.5°，14.9°，16.4°，20.6°，25.3°，26.1°或26.4°的峰的粉末衍射谱图。

另一个具体实施方式涉及结晶态来他替尼单水合物，其特征在于，当在约25℃时用Cu-Kα放射测量时，其至少有三个2θ值分别为约7.1°，8.2°，10.2°，12.9°，14.5°，14.9°，16.4°，20.6°，25.3°，26.1°或26.4°的峰的粉末衍射谱图。

还有另一个具体实施方式涉及结晶态来他替尼单水合物，其特征在于，当在约25℃时用Cu-Kα放射测量时，在正交晶系和P2₁2₁2₁空间组中，分别地，其具有和的晶格参数a，b和c。

还有另一个具体实施方式涉及结晶态来他替尼水合物，其特征在于，当在约25℃时用Cu-Kα放射测量时，其至少有三个2θ值分别为约7.0°，14.0°，14.4°，14.8°，15.6°，18.9°，25.5°，26.5°或35.5°的峰的粉末衍射谱图。

还有另一个具体实施方式涉及结晶态来他替尼三水合物，其特征在于，当在约25℃时用Cu-Kα放射测量时，其至少具有三个2θ值分别为约7.0°，14.0°，14.4°，14.8°，15.6°，18.9°，25.5°，26.5°或35.5°的峰的粉末衍射谱图。

还有另一个具体实施方式涉及结晶态来他替尼三水合物，其特征在于，当在约-100℃时用Mo-Kα放射测量时，在正交晶系和P2₁2₁2₁空间组中，分别地，其具有和的晶格参数a，b和c。

还有另一个具体实施方式涉及包含一种分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物，以及一种赋形剂的组合物或者由其制成的组合物。

还有另一个具体实施方式涉及一种治疗患有由失调的或过度表达的受体酪氨酸激酶引起或加重的疾病患者的方法，包括给予其治疗可接受量的分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物。

还有另一个具体实施方式涉及一种治疗患有急性髓系白血病的患者的方法，包括给予其治疗可接受量的分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物。

还有另一个具体实施方式涉及一种治疗患有慢性髓系白血病的患者的方法，包括给予其治疗可接受量的分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物。

还有另一个具体实施方式涉及一种治疗患有急性淋巴细胞性白血病的患者的方法，包括给予其治疗可接受量的分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物。

还有另一个具体实施方式涉及一种治疗患有慢性淋巴细胞性白血病的患者的方法，包括给予其治疗可接受量的分离的结晶态来他替尼水合物或其混和物。

还有另一个具体实施方式涉及一种制造结晶态来他替尼单水合物的过程，包括