[发明专利]选择性合成经取代1－(2－氨基－1－苯基－乙基)－环己醇的对映异构体的方法

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艾拉法辛(Venlafaxine)，即(±)1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇是非三环化合物，已阐述其可用于治疗抑郁、广泛性焦虑症、和血管运动症状。

艾拉法辛和其酸加成盐阐述于美国专利第4,535,186号中。这些化合物已经过广泛研究并且阐述于(例如)美国专利第4,761,501号和Pento，J.T.未来的药物(Drugsof the Future)13(9)：839-840(1988)中。

目前在美国可以商品名艾菲可瑟尔在市场上购得艾拉法辛的盐酸盐。是艾拉法辛(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物，据显示其可用于治疗抑郁。这种药物通常以压制片剂形式经口投与成人，并且在75至350mg/天的范围内每天服用两次或三次。

欧洲专利第0639374号阐述艾拉法辛在治疗以下疾病中的用途：肥胖症、急性焦虑症、创伤后压力性精神障碍、晚黄体期焦虑症、注意力缺陷障碍、抽动秽语综合症(Gilles de la Tourette syndrome)、神经性贪食、广泛性焦虑症或夏-德综合症(ShyDrager syndrome)。欧洲专利第A-654264号教示艾拉法辛在治疗失禁中的用途。美国专利第5,506,270号(Upton等人)主张在治疗无抑郁女性的下丘脑性闭经的方法中艾拉法辛的用途。美国专利第5,530,013号(Husbands等人)主张艾拉法辛增强认知的用途。

称作潮红和盗汗的血管运动症状(VMS)是与绝经相关的最常见症状，在所有经历天然绝经或手术诱发绝经的女性的60％至80％中出现此症状。据阐述所述症状也存在于经历(例如)用于乳癌的化学治疗的患者中。在(例如)美国公开专利申请案第2005 01435979号和其中所引用文件中阐述艾拉法辛可用于治疗VMS。

艾拉法辛和其它2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺类似物的合成已阐述于(例如)JPYardley等人，医药化学杂志(J Med Chem)，1990，33，2899-2905中。

其它可用2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺已阐述于(例如)美国专利第20050143394号中。

业内需要可用于合成艾拉法辛化合物的替代方法和中间体。

发明内容

本发明提供选择性合成可用于制造式I 2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺的中间体的期望对映异构体的方法：

其中X是OCH₃或CF₃，R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₃烷基，或与其所连接的氮一起形成1，4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代。

在一实施例中，本发明方法包括以下步骤：

在容许形成对应阴离子的条件下用碱处理具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮

其中X选自由甲氧基或三氟甲氧基组成的群组；

和

在容许羟醛反应(aldol reaction)的条件下混合对应阴离子与环己酮以形成对应(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(1-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。

在某些实施例中碱是非质子胺。

在某些实施例中，阴离子在溶剂中形成，所述溶剂包含至少一种氯化烃。

在某些实施例中，阴离子与环己酮之间的反应是在路易斯酸(Lewis acid)存在下进行。

在某些实施例中，阴离子与环己酮之间的反应是在TiCl₄存在下反应。

在本发明另一方面中提供4-苄基-3-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，其中所述化合物具有以下结构

在某些实施例中，本发明提供4-苄基-3-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的基本单一的非对映异构体，其中所述非对映异构体是

在另一实施例中，本发明提供具有以下结构的化合物：

在某些实施例中，本发明提供基本单一的非对映异构体，其中所述非对映异构体是

在某些实施例中，本发明提供具有下式的化合物

在某些实施例中，本发明提供基本单一的对映异构体，其中所述对映异构体是