[发明专利]选择性合成经取代1－(2－氨基－1－苯基－乙基)－环己醇的对映异构体的方法

权利要求书

1、一种立体选择性合成具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-(1-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的方法，

其中X是甲氧基或三氟甲氧基；

其包括以下步骤：

在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的四氯化钛来处理具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，

其中X是甲氧基或三氟甲氧基；以及

在容许羟醛反应的条件下混合所述对应阴离子与四氯化钛和环己酮以形成所述(4S或4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-(1-羟基环己基)-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。

2、如权利要求1所述的方法，其中所述(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮是(4S或4R)-4-苄基-3-[(三氟甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。

3、如权利要求1或2所述的方法，其中所述非质子胺碱是二异丙基乙胺。

4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述氯化溶剂是二氯甲烷。

5、一种具有以下结构的化合物：

6、一种立体选择性合成具有以下结构的2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺或其盐的对映异构体的方法，

其中X是OCH₃或OCF₃，R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₃烷基，或与其所连接的氮一起形成1，4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代，

所述方法包括以下步骤：

(a)在形成具有以下结构的(4S或4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的条件下使(S)-或(R)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮与甲氧基苯基乙酸的混合酸酐反应：

其中X是OCH₃或OCF₃；

(b)在容许形成对应阴离子的条件下用非质子胺碱和存于氯化溶剂中的四氯化钛处理(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮；

(c)在容许羟醛反应的条件下混合所述对应阴离子与四氯化钛和环己酮以形成具有下式的对应(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮

其中X是OCH₃或OCF₃；

(d)水解(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R或2S)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮以形成具有下式的手性(2R或2S)-(1-羟基环己基)-甲氧基苯基)乙酸

其中X是OCH₃或OCF₃；

(e)偶合所述手性苯基乙酸与仲胺NR₁R₂以形成具有下式的酰胺

其中X是OCH₃或OCF₃，R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₃烷基，或与其所连接的氮一起形成1，4-哌嗪环，其中所述哌嗪环经0至2个甲基取代；

(f)还原所述酰胺以形成(S)-或(R)-2-苯基-2-(1-羟基环烷基)乙胺；

(g)以及视需要将所述游离碱转化为其盐。

7、如权利要求6所述的方法，其中所述还原步骤(a)包括在-78℃至20℃的温度下使所述甲氧基苯基乙酸的混合酸酐与苄基-1，3-噁唑烷-2-酮的锂阴离子反应。

8、如权利要求6或7所述的方法，其中步骤(b)中的所述碱为二异丙基乙胺。

9、如权利要求6至8中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)的所述氯化溶剂是二氯甲烷。