[发明专利]白介素－13抗体组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，其包含白介素-13抗体，更具体的说是白 介素-13单克隆抗体，尤其是人白介素-13单克隆抗体。本发明还涉及纯化所 述抗体的方法和使用所述组合物来治疗白介素-13相关病症诸如哮喘的用 途。

白介素(IL)-13是114个氨基酸的细胞因子，未修饰时的分子量是大约 12kDa。IL-13与IL-4最密切相关，二者在氨基酸水平具有30％的序列同源性。 人IL-13基因位于染色体5q31，与IL-4基因邻近[McKenzie，A.N.et al.，J Immunol，1993.150(12)，5436-5444；Minty，A.et al.，Nature，1993.362(6417)， 248-50]。

尽管最初将IL-13鉴定为Th2 CD4+淋巴细胞衍生细胞因子，Th1 CD4+T 细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞、及非T细胞群诸如肥大细胞、嗜碱细胞、 嗜曙红细胞、巨噬细胞、单核细胞和气道平滑肌细胞也生成IL-13。

已经将IL-13与许多疾病联系起来，具体有由炎性应答引起的疾病。例如， 对未曾接受治疗的()、未被致敏的(non-sensitised)啮齿类动物的气道施用 重组IL-13显示出引起哮喘表型的许多方面，包括气道炎症、粘液生成和气道 高应答性(AHR)[Wills-Karp，M.et al.，Science，1998.282(5397)，2258-2261； Grunig，G.et al.，Science，1998.282(5397)，2261-2263；Venkayya，R.，et al.，Am J Respir Cell Mol Biol，2002.26(2)，202-208；Morse，B.et al.，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2002.282(1)，L44-49]。在肺中特异性过表达IL-13的转 基因小鼠中观察到类似的表型。在该模型中，更长时间的暴露于IL-13还导致 纤维化[Zhu，Z.et al.，J Clin Invest，1999.103(6)，779-788]。

已经将IL-13基因的许多遗传多态性与变应性疾病联系起来。具体而言， 已经将IL-13基因第130位精氨酸残基被谷氨酰胺替代的的变体(Q130R)与支 气管哮喘、特应性皮炎(atopic dermatitis)和血清IgE水平升高联系起来 [Heinzmann，A.et al.，Hum Mol Genet，2000.9(4)，549-559；Howard，T.D.et al.， Am J Hum Genet，2002.70(1)，230-236；Kauppi，P.et al.，Genomics，2001. 77(1-2)，35-42；Graves，P.E.et al.，J Allergy Clin Immunol，2000.105(3)， 506-513]。有些小组还将这种IL-13变体称为Q110R变体(第110位精氨酸残基 用谷氨酰胺替代)，因为它们从氨基酸计数中排除了20个氨基酸的信号序列。

还已经将IL-13生成与变应性哮喘联系起来[van der Pouw Kraan，T.C.et al.，Genes Immun，1999.1(1)，61-65]，而且在患有特应性鼻炎(atopic rhinitis) (干草热(hay fever))、变应性皮炎(湿疹)和慢性(鼻)窦炎的人类受试者 中测量到升高的IL-13水平。

在哮喘外，已经将IL-13与其它纤维变性疾患联系起来。已经在患有系统 性硬化的患者的血清中和患有其它形式肺纤维化的患者的支气管-肺泡灌洗 (BAL)样品中测量到升高的IL-13水平，达到比IL-4高1000倍[Hasegawa，M.et al.，J Rheumatol，1997.24(2)，328-332；Hancock，A.et al.，Am J Respir Cell Mol Biol，1998.18(1)，60-65]。

已经证明了IL-13在小鼠肺中的过表达引起肺气肿、粘液生成增加和炎 症，这些症状反映了人慢性阻塞性肺病(COPD)的各个方面[Zheng，T.et al.，J Clin Invest，2000.106(9)，1081-1093]。