[发明专利]生物相容性嵌段共聚物、其用途和制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有由氨基酸和羟基羧酸形成的疏水性链段和由聚环氧烷烃形成的亲水性链段的生物相容性嵌段共聚物、包含该生物相容性嵌段共聚物和药物的微胶粒、微粒或复合体及其用途、包含它们的药物组合物及其制造方法。该微胶粒、微粒或复合体可以实现药物的增溶、分散、稳定化、缓释、向病灶部位的传递等。

背景技术

药物通过到达机体内的药物作用部位而发挥其效果。药物无法到达其作用部位的原因有多种。可以例举：(1)药物难溶于体液；(2)药物在酶、pH、其他生理条件下不稳定；(3)药物无法通过内皮、粘膜等膜性屏障；(4)药物引起不希望的免疫反应；(5)药物在血中迅速消失、排泄；(6)药物缺乏对靶部位的靶向能力等。

作为上述原因引起的结果，可以例举以下问题：(1)难以制备注射液；(2)蛋白性药物难以进行口服给药；(3)药物向癌组织或脑、神经组织的传递不充分；(4)亲水性药物的粘膜吸收不充分；(5)疏水性药物的生物利用度不充分；(6)细胞因子等过早地在血中消失；(7)缺乏向靶部位的转移性等。

有人提案了多种用于解决上述问题的方法。例如有：(1)形成亲水性高分子化合物与蛋白性药物的结合体；(2)形成主动输送物质与药物的结合体；(3)将亲水性药物包封在脂质体中；(4)将药物包封在纳米或微米大小的生物分解性聚合物微粒中；(5)由两亲媒性高分子物质和药物形成高分子微胶粒等。但是，还尚未发现解决有关药物传递的所有问题的普遍对策。

作为生物分解性聚合物，可以列举出主链以酰胺键进行连接的聚氨基酸。但已经清楚：酰胺键在分子间或分子内牢固地进行氢键合而形成稳定的高级结构，因此为了通过生物分解来分解聚酰胺，必需切断以该牢固的氢键支撑的高级结构，除了具有不稳定结构的消旋体和具有离子化极性侧链的特殊聚氨基酸以外，完全没有被生物分解(参照M Asano，M.Yoshida，I.Kaetsu，K Nakai，H.Yamanaka，H Yuasa，KShida，K Suzuki，M Oya，Makromol Chem，(1983)84：1761)。

作为可生物分解的药物传递用的高分子，可以列举出：分子内具有羟基和羧基的羟基羧酸进行酯缩合的多缩含氧酸。已经清楚：在多缩含氧酸中，由于酯键不含氢原子，因此酯键中不会生成氢键，较聚氨基酸容易进行生物分解。还开发了由羟基羧酸和水在无催化剂的条件下聚合羟基羧酸的方法，由未混入催化剂残渣的低聚物缩聚而成的聚合物在用于药物传递系统时，与使用金属催化剂生成的聚合物相比不会诱发异物反应，还由于分子间相互作用弱而容易进行成型，因此作为药物传递系统的优选材料。多缩含氧酸试样的分子量越低生物分解速度越快，特别是采用低分子量聚-DL-乳酸作为优选的药物传递系统(参照M Asano，H Fukuzaki，M.Yoshida，M.Kumakura，T Mashimo，HYuasa，K Imai，H Yamanaka，K Suzuki，J Controlled Release，(1989)9111、M Asano，H Fukuzaki，M Yoshida，M.Kumakura，T Mashimo，H.Yuasa，K Imai，H Yamanaka，Biomaterials，(1989)10.569和真下透、汤浅久子、今井强一、山中英寿、浅野雅春、吉田胜、熊仓稔著“北关东医学41”1991年311页)。