[发明专利]作为脑啡肽酶和氨肽酶N混合抑制剂的包含二硫基的氨基酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及脑啡肽酶和氨肽酶N的新型混合抑制剂。

背景技术

已知天然的阿片样肽或脑啡肽-(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met或 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)-主要通过两种锌金属肽酶降解，这两种酶是切 断Gly3-Phe4键的脑啡肽酶(EC 3.4.24.11)(Nature 276(1978)523)和切 断这些肽的Tyr1-Gly2键的氨肽酶N(EC 3.4.11.2)(Eur.J.Pharmacol. 117(1985)233；综述于Pharmacological review.，1993，45，87-146)。已 知这两种酶的混合抑制剂完全保护内源性脑啡肽免于酶降解，它们显示 脑啡肽的药理活性，尤其是镇痛和抗抑郁活性。在现有技术中描述的这 两种酶活性的混合抑制剂是具有异羟肟酸酯官能团的化合物(FR 2 518 088和FR 2 605 004)、氨基次膦酸化合物(FR 2 755 135和FR 2 777 780) 和氨基酸衍生物(FR 2 651 229)。在这些专利申请中公开的化合物在通过 脑室内途径施用后表现出极好的体内和体外活性；在异羟肟酸的情况下 尤其表现出这种活性(Eur.J.Pharmacol.，102，(1984)，525-528；Eur.J. Pharmacol.，165，(1989)，199-207；Eur.J.Pharmacol，192，(1991)， 253-262)，这些化合物在大鼠关节炎模型中静脉内(IV)施用后也能够显 示出明显的活性(Brain Research，497，(1989)，94-101)。在膦衍生物和氨 基酸衍生物的情况下，当将所研究的分子溶于油、乙醇和水的混合物中 时，通过iv途径施用后显示出良好的体内活性(J.Med.Chem.，43，(2000)， 1398-1408；J.Med.Chem.，44，(2001)，3523-3530；J.Pharm.Exp.Ther.， 261，(1992)，181-190)。然而，即使证明属于氨基酸衍生物系列的化合物 中的一种是相对可溶于水的(Pain，73，(1997)，383-391)，也没有一种先前 公开的分子表现出在水相中的可溶解性以及经口途径施用的足够的生 物可利用率和待适于人的动物中足够低的剂量提供有利的镇痛应答。同 样地，没有一种先前所述的分子能够静脉内施用，这是因为在动物试验 中它们需要溶于与通过该途径施用于人不相容的混合物中。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新型水可溶性化合物，其能够联合抑 制引起脑啡肽降解的两种酶活性并在溶于含水溶剂中并且在静脉内、皮 下、经皮、鞘内或关节内注射和经口或经鼻途径施用之后显示其药理特 性。

通常认为疏水性和非极性分子更容易通过血脑屏障。然而，出人意 料地，合成的亲水分子在中枢试验中显示出强烈的应答，表明存在通过 几种施用途径(除局部途径之外)到达脑结构的良好能力。本发明的另一 个目的是提供表现出吗啡类物质的性质的新型化合物，尤其是表现出镇 痛、对行为的有益效果(减少疼痛的情绪成分和抗抑郁反应)和外周作用 (止泻、镇咳、抗炎)，但是不具有吗啡类物质的主要缺点(耐受性、生理 和心理依赖性、呼吸抑制、便秘、恶心)。

此外，经口途径施用根据本发明的化合物可以减轻或甚至消除外周 部分明显的炎性疼痛和神经性疼痛，因此这些化合物不必到达中枢神经 系统。通过使用不能进入脑的拮抗剂有效地证实了该高度有利但出人意 料的结果。这完全降低了由于本发明化合物对脑阿片样受体的刺激而产 生的所有作用，但不改变所述化合物对这些类型疼痛、尤其是神经性疼 痛的镇痛效果。

最特别地，本发明涉及下式(I)的化合物以及所述化合物(I)与药学可 接受的无机酸或有机酸的加成盐：

H₂N-CH(R₁)-CH₂-S-S-CH₂-CH(R₂)-CONH-R₅

其中：

R₁表示：

-含有1～6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其任选地 被以下基团取代：

*OR、SR或S(O)R基团，其中在这些基团的每一个中，R表示 氢、具有1～4个碳原子的直链或支链的烃链、苯基或苄基，

*苯基或苄基，