[发明专利]立体选择性制备(－)－卤芬酯的方法及其中间体

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2005年9月23日提交的美国专利申请序列号60/720,300号的利益；以及2006年9月20日提交的标题为“立体选择性制备(-)-卤芬酯的方法及其中间体”的美国专利申请序列号：待授予(代理人案卷号016325-02051OUS)的利益，该两篇专利申请的内容通过参考结合于本文中。

发明领域

本发明涉及制备(-)-卤芬酯(halofenate)(4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸)及其中间体的立体选择方法。

发明背景

(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸(卤芬酸(halofenic acid))的酯衍生物和酰胺衍生物都是手性化合物，它们可用于改善各种生理症状，包括与血脂沉积相关的症状，II型糖尿病和高脂血症{参见，如，美国专利申请序列号10/656,567和美国专利6,262,118，这两篇文献全文参考结合于此}。卤芬酸在羰基碳原子的α-不对称取代的碳原子处包含单个手性中心，因此存在两种对映体形式。已发现卤芬酸的(-)-对映体与其(+)-对映体相比，其抑制细胞色素P4502C9的活性低20倍。每天(Id)给予外消旋卤芬酸或其衍生物可导致各种与其他药物，包括抗凝血剂、抗炎剂和由该酶引起代谢的其它药物的药物相互作用问题。因此，希望给予基本上不含有(+)-对映体的卤芬酸(-)-对映体或其衍生物来降低发生药物相互作用的可能性。因此，α-(苯氧基)苯乙酸或其衍生物的对映体富集形式是用于制备药物化合物的有价值的中间体。

如下面所表明的，在文献中已经报道制备α-(苯氧基)苯乙酸的各种合成方法。不幸的是，采用已知的合成方法通常很难制备高对映体纯度的这些分子。

方案1.合成α-(苯氧基)苯乙酸

如方案1所示，Devine等利用吡咯烷衍生的乳酰胺作为手性助剂能够立体选择性制备α-(苯氧基)苯乙酸(参见，美国专利5,708,186和5,856,519，揭示的内容通过参考结合于此)。但是，这种方法还存在以下几个缺陷，包括：a)多个分离步骤，和b)分离产率低。因此，需要能更有效地立体选择性制备α-(苯氧基)苯基乙酸以及其衍生物，如(-)-卤芬酯的方法。非常惊奇的是，本发明满足了这一需求和其他的需求。

发明概述

本发明提供能以高产率将取代的苯乙酸可靠地转化为相应的高对映体纯度α-(取代)苯乙酸衍生物的方法。

因此，在一个实施方式中，本发明提供一种制备下式(I)化合物的方法：

式中，

R¹选自下组：

和

各R²独立地选自下组：(C₁-C₄)烷基、卤素、(C₁-C₄)卤代烷基、氨基、(C₁-C₄)氨烷基、酰氨基、(C₁-C₄)酰氨基烷基、(C₁-C₄)磺酰基烷基、(C₁-C₄)氨磺酰烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)杂烷基、羧基和硝基；

当R¹具有式(a)或(b)时，下标n为1，当R¹具有式(c)或(d)时，下标n为2；

下标m是0-3的整数；

*表示以一个立体异构体构型富集(enriched)的碳；和

波浪线表示R¹的连接点；

该方法包括：

(a)使式(II)化合物与羧酸活化剂在相容性溶剂中接触，所述羧酸活化剂选自亚硫酰卤、酐和硫酯产生剂；

(b)用溴对步骤(a)的产物在相容性溶剂中进行溴化；

(c)用手性醇对步骤(b)的产物在相容性溶剂中进行酯化，所述手性醇选自以下：

和

在另一个实施方式中，本发明提供下式(IV)表示的α-(取代的)苯基乙酸化合物：

式中：

R¹选自下组：

和

当R¹具有式(a)或(b)时，下标n为1，当R¹具有式(c)或(d)时，下标n为2；

^*表示以一个立体异构体构型富集的碳；和