[发明专利]含硫药理学活性化合物

说明书

技术领域

本发明涉及含硫药理活性化合物，其可转化成药理学活性二硫化物化合物；并且涉 及在活体外制备所述化合物或者调配以允许活体内形成所述二硫化物化合物的方法。根 据本发明的化合物优选在含有硫醇(巯基)、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的医药活性 化合物与药理学上可接受的硫醇化合物之间形成。

背景技术

有机化合物中的硫对于生物系统起到不同且至关重要的作用。简单的含硫氨基酸半 胱氨酸是重要的蛋白质构件。其参与复杂的金属结合作用、与其它硫基结合、蛋白质折 叠键结和还原-氧化(REDOX)功能。硫原子还是肽、蛋白质、酶、膜、核酸和DNA 的氨基酸构件的重要部分。

许多医药活性化合物(PAC)含有硫醇(巯基)、亚磺酰基(SO)、磺酰基(SO₂) 或磺酰胺基(SONR′R′，其中R′为氢或烷基)，其与连接到蛋白质、酶(例如，胃H、K、 ATPase)、肽(例如，谷胱甘肽)或简单分子(例如，半胱氨酸)的硫醇(巯基)、二硫 化物、亚磺酰基或磺酰基进行氧化-还原(REDOX)反应。PAC与这些基团的结合是一 个受多种因素影响的可逆过程，所述因素包括pH值、其它氧化和还原基团的存在、生 理学REDOX缓冲系统、REDOX催化剂、酶和温度。

在大多数生理系统中，都需要维持内部与外部细胞的健康动态REDOX平衡。

PAC的硫基对于药物活性特别重要。含有硫基的PAC的活性范围涵盖抗菌、消炎、 抗风湿、抗溃疡、抗病毒、抗精神病、肝保护(hepatoprotectant)、利尿、杀真菌、糖尿 病活性等。PAC中硫基的含量程度表明药物分子中含硫量的生物/药理学重要性。

含有亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的医药活性化合物(PAC)的实例包括质子泵抑 制剂(PPI)；和具有抗溃疡活性的化合物，诸如奥美拉唑(Omeprazole)，奥美拉唑异构 体，诸如S-奥美拉唑、埃索美拉唑(Esomeprazole)、R-奥美拉唑、兰索拉 唑(Lansoprazole)、潘托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、帕瑞拉唑 (Pariprazole)、泰妥拉唑(Tenatoprazole)、雷米拉唑(Leminoprazole)和其异构体或代 谢物。

然而，尽管含有硫基的PAC具有生物活性和医药益处，但其通常相对不稳定，可呈 现调配困难和/或具有较低生物可用性。

含硫PAC还可能在胃部的酸性环境中不稳定。实例包括质子泵抑制剂(PPI)，诸如 奥美拉唑。已研发出完善且昂贵的调配物并且将继续研发以尝试解决这些问题(例如参 看WO 94/25070、WO 00/27366和AU 13541/00)。因此，需要不涉及肠衣但在胃部酸性 条件下仍稳定的PPI调配物。

发明内容

根据本发明第一方面，提供一种制备式I化合物的方法

PAC-S^A-S^B-R^*    (I)，

其中

PAC-S^A为含有共价键结的呈还原巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基形式的硫原子 S^A的医药活性药物、其代谢物或其医药学上可接受的盐的残基，其中S^A与药理学上可 接受的巯基化合物的经氧化巯基的硫原子S^B共价键结，并且R^*表示烷基、环烷基、芳 基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、N-哌啶基、吗啉、苯基 烷基、苯基烷氧基、羧酸或氨基，其视情况经一个或一个以上选自以下基团的取代基取 代：烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、 N-哌啶基、吗啉、苯基烷基、苯基烷氧基、羧酸、乙酰胺、羟基、卤素、-CN、-CF₃、 -NO₂；或者R^*表示氨基酸、乙酰化氨基酸、肽、蛋白质或其衍生物，

所述方法包含在不存在酸的情况下，使含有巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰胺基的 PAC与药理学上可接受的巯基化合物以PAC比巯基化合物为至少1∶2到1∶10的摩尔比 反应，以形成式I化合物。

根据本发明第二方面，提供一种由根据本发明第一方面的方法制备的化合物。

根据本发明第三方面，提供一种具有结构(A)的化合物：