[发明专利]含有脂氧化酶抑制剂和环糊精的组合物

说明书

本申请要求2005年11月15日提交的美国临时专利申请 60/736,980的优先权。

发明背景

本发明涉及含有脂氧化酶抑制剂和环糊精的组合物、具有治疗有 效浓度的脂氧化酶抑制剂的脂氧化酶抑制剂和环糊精的包函复合物及 其药物组合物、制造具有治疗有效浓度的脂氧化酶抑制剂的环糊精和 脂氧化酶抑制剂的包函复合物的制剂的方法、以及使用具有治疗有效 浓度的脂氧化酶抑制剂的环糊精和脂氧化酶抑制剂的包函复合物的制 剂进行治疗的方法。尤其是，本发明涉及具有治疗有效浓度的脂氧化 酶抑制剂的β-环糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制剂的包函复合物的 制剂、具有治疗有效浓度的脂氧化酶抑制剂的β-环糊精或其衍生物和 5-脂氧化酶抑制剂的包函复合物的制剂、制造具有治疗有效浓度的脂氧 化酶抑制剂的β-环糊精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制剂的包函复合物 的制剂的方法、以及使用具有治疗有效浓度的脂氧化酶抑制剂的β-环糊 精或其衍生物和5-脂氧化酶抑制剂的包函复合物的制剂进行治疗的方 法。这些制剂可以被制造成水性溶液，用于例如通过肠胃外或口服途 径施用，或者也可以制造成干燥的形式。干燥制剂可以复溶用于给药， 或者也可以被进一步加工，以用于包括但不限于肠胃外、口服、肺部、 眼部、鼻腔、直肠、阴道、耳部、表面、颊部、透皮、静脉内、肌肉 内、皮下、真皮内、眼内、脑内、淋巴腺内、关节内、鞘内和腹膜内 给药途径。

脂氧化酶在许多疾病中扮演了重要角色，包括例如哮喘、风湿性 关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、克罗恩病(Crohn′s disease)、 呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、痤疮、动脉粥样硬化、主动脉动 脉瘤、镰刀形细胞病(sickle cell disease)、急性肺损伤、局部缺血/再 灌注损伤、鼻息肉病和/或炎性肠病。因此，抑制脂氧化酶活性的化合 物可用于治疗和/或预防这些疾病。在此引为参考并构成了本文的一部 分的美国专利4,873,259、4,992,464和5,250,565公开了某些脂氧化酶 抑制剂，特别是抑制5-和/或12-脂氧化酶的化合物、抑制N-羟基脲5- 和/或12-脂氧化酶的化合物、制造抑制5-和/或12-脂氧化酶的化合物以 及5-和/或12-脂氧化酶抑制剂的药物制剂的方法。一种这样的N-羟基 脲脂氧化酶抑制剂通常被称为齐留通(zileuton)。口服施用600mg剂 型的齐留通被用于哮喘的治疗。

齐留通具有下示的化学结构：

齐留通可以作为R(+)和S(-)对映异构体的消旋混合物(大约 50∶50)。齐留通的异构体及其在脂氧化酶活性的抑制中的应用也已经 被描述。在此引为参考并构成了本文的一部分的美国专利No.5,629,337 公开了光学纯的(-)-齐留通在脂氧化酶活性的抑制中的应用。在此引为 参考并构成了本文的一部分的WO 94/26268公开了光学纯的(+)-齐留 通在脂氧化酶活性的抑制中的应用。

某些N-羟基脲5-和/或12-脂氧化酶抑制剂在水中的低溶解度阻止 了这些有用的试剂当可以治疗有效的浓度制备成水溶性制剂时所能发 挥的更广泛的应用。例如齐留通可溶于甲醇和乙醇，微溶于乙腈，实 际上不溶于己烷和水(在25℃时水溶解度为0.08-0.14mg/ml)。除了 溶解度低之外，齐留通以及可能的其它N-羟基脲脂氧化酶抑制剂被预 计在水溶液中当在室温储存较长时间时是化学不稳定的[插入参考文 献]。降解与特异性水合氢-或水-催化的水解一致，来提供氨基甲酸， 其立即失去二氧化碳，产生羟胺，如下图所示。

对于齐留通来说没有观察到缓冲剂催化。使用25℃时的酸-和水- 催化的速率常数，确定的假一级速度常数在大约3.5到大约7.5的pH 范围内为大约7.8x10^-5h^-1。在最适pH5.6的情况下，计算出的10％药 物损失的货架寿命是57.3天。根据速度数据确定的在25℃的pH-速度 分布图显示在图1中。

增加5-和/或12-脂氧化酶抑制剂例如齐留通的溶解度可以导致药 物的疗效的增加和治疗应用的增强。例如，具有治疗有效浓度的脂氧 化酶抑制剂的水溶液可以被配制成现成的、可注射的、例如静脉内推 注或推注。此外，溶液组合物可以制备成具有较高的脂氧化酶抑制剂 浓度，用于随后在注射前稀释。可注射的脂氧化酶抑制剂制剂使得它 可以用于治疗更广泛的病状。