[发明专利]制备THOC的新方法

说明书

本发明涉及一种用于制备吲哚，例如1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮及其衍生 物的方法。

1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(THOC)及其衍生物可以在用于制备例如医药 中有价值的活性物质的方法中用作中间体，例如在用于制备如下通式的咔 唑基-(4)-氧基丙醇胺衍生物，例如(1-(咔唑-4-基氧基-3-((2-(邻-甲氧基苯氧 基)乙基)氨基)-2-丙醇(例如EP 004,920)或卡维地洛的方法中用作中间体，

其中，

X是键、-CH₂-、氧或硫原子；

Ar是苯基、萘基、茚满基或四氢萘基；

R¹是氢、C₁-C₆烷基、苯基或萘基；

R²是氢、C₁-C₆烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳C₁-C₆烷基；

R³是氢或C₁-C₆烷基；

R⁴是氢或C₁-C₆烷基，或当X是氧原子时，R⁴与R⁵一起是-CH₂O-；

R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、羟基、C₁-C₆烷基、-CONH₂-、C₁-C₆烷氧基、苄氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基或C₁-C₆烷基磺酰基； 或

R⁵和R⁶一起表示亚甲二氧基，

用于患高血压或充血性心力衰竭的患者治疗的含有卡维地洛的药物是市购 可得的，例如以商品名Dilatrend。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于制备通式I的化合物的 方法，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-； 该方法包括在0.00001到低于5mol％的量的钯催化剂存在下使通式II的 化合物环化，

其中两个R⁷独立地是C₁-C₆烷基，或者一起是-CH₂-CH₂-CH₂-；并且Hal 是卤素，例如I、Br或Cl。

钯催化剂的实例包括Pd有机化合物，如Pd(PPh₃)₄，其中Ph是苯基， 反式-二(μ-乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，和双(乙睛)-氯化 钯(II)，钯盐如PdCl₂或另外的没有配体加成的盐，例如乙酸钯；和在固体 载体上的钯催化剂，如聚合物结合的Pd(PPh₃)₄，例如从供应商如Aldrich 市购可得的，例如目录号511579，和5％Pd/C，例如5％Pd/C50％H₂O E105 CA/W型，或E10N/W型；由供应商Heraeus和Degussa市购可得的 10％Pd/C，例如10％Pd/C 50％H₂O K-0220型；以及微胶囊化的钯催化 剂。