[发明专利]作为LXR调节剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年11月14日提交的美国临时专利申请60/737,340 的优先权。该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及采用这类化 合物来治疗或预防与肝X受体(LXR)活性相关的疾病或紊乱的方法。

背景

肝X受体(LXR)LXRα和LXRβ是调节数种重要脂质、包括胆固醇和 胆汁酸代谢的核受体。尽管LXRβ在体内普遍表达，但是LXRα在肝内表 达，并且在肾脏、小肠、脂肪组织、脾和肾上腺中以较小程度表达。

LXR结合于ATP结合盒转运蛋白-1(ABCA1)启动子并且增加基因表 达以产生ABCA1蛋白。ABCA1是一种膜结合转运蛋白，其参与调节胆固 醇从肝外细胞外流至新生高密度脂蛋白(HDL)颗粒上。ABCA1基因中的突 变导致低水平的HDL并且伴随心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和 缺血性卒中的危险增加。LXRα和β激动剂已经显示增加ABCA1基因表 达，由此增加HDL胆固醇，因而同时减少胆固醇的净吸收和降低心血管 疾病的风险。LXR激动剂还增量调节载脂蛋白E(apoE)和ABCG1的巨噬 细胞表达，它们两者均对细胞胆固醇外流起作用。通过经由增量调节 ABCA1、ABCG1和/或apoE表达来刺激巨噬细胞胆固醇外流以及增加其 它靶基因、包括胆固醇酯转移蛋白和脂蛋白脂酶的表达，LXR激动剂可影 响血浆脂蛋白。

本发明的新化合物调节LXR的活性，因此有望用于治疗LXR-相关性 疾病，例如心血管疾病、炎症和葡萄糖代谢障碍如抗胰岛素性和肥胖。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍 生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及这类化合物的可 药用盐和溶剂化物(如水合物)：

其中：

R₁和R₂独立地选自氢、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烃基和C_3-8杂环烃基；条件是，R₁和R₂不同时是氢；其中R₁或R₂的芳基、杂芳基、 环烃基或杂环烃基各自任选被1-3个基团取代，所述基团独立地选自氰基、 硝基、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、卤代-烷基、卤代-烷氧基、-C(O)R_6a、 C(O)OR_6a、C(O)NR_6aR_6b、NR_6aR_6bC(O)R_6a和NR_6aR_6b；其中6a和6b独 立地选自氢和C_1-4烷基；

R₃和R₄独立地选自氢和C_1-4烷基；