[发明专利]2-(苯并咪唑-1-基)-乙酰胺联芳基衍生物及它们作为TRPV1受体抑制剂的用途

说明书

本发明涉及2-(苯并咪唑-1-基)-乙酰胺衍生物，含有所述物质的药物组合 物和这些2-(苯并咪唑-1-基)-乙酰胺衍生物在治疗TRPV1相关病症中的应用。

香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族) 的无选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织包括皮肤、 膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPV1受体 更明确地位于Aδ子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezey et al.， Proc.Natl.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。该通道在分子水平的特征使它 作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterina et al.，Nature 389， 816-824，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器活性 的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的，机 械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共 同特征，包括通过温度(>43℃)刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸 类例如N-arachidonoyl-多巴胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起 的感受性和活化作用。此外，炎症的介导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体 外使TRPV1敏感的功能。该证据说明TRPV1对多种形式的有毒刺激的检测有着 必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用(reviewed in Di Marzo et al.，Curr.Opin.Neurobiol.12，372-379，2002)。

TRPV1在疼痛刺激的检测中的作用也推断自来自基因敲除小鼠的数据。无 TRPV1小鼠在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterina et al.，Science 288，306-313，2000，Davis et al.，Nature 405，183-187，2000)。这些动 物的小直径感觉神经元也显示出对温度和酸刺激变化的反应。  而且，在动物模 型中的炎症和神经伤害之后已证明TRPV1的表达和功能活性变化(Amaya et al.， Brian Res.963，190-196，2003，Rashid et al.，J.Pharm Exp.Ther.304， 940-948，2003，Hong & Wiley，J.Biol.Chem 280，618-627，2005)。

在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的 刺激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果 (reviewed in Bley，Exp.Opin Investig Drugs.13，1445-1456，2004)。这 导致了TRPV1激动剂的作为潜在的镇痛药化合物的发展。然而，这些化合物遭 受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧的感觉。最近，TRPV1拮抗剂包 括capsazepine(Walker et al.，J.Pharm.Exp.Ther.304，56-62，2003) 和BCTC(Pomonis et al.，J.Phar.Exp.Ther.306，387-393，2004)证明对 各种炎症和神经痛的临床前动物模型有活性。