[发明专利]用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯

说明书

本申请要求2005年11月4日提交的美国临时专利申请No. 60/733,495的优先权权益。

发明领域

在此公开了含有用于递送难溶(例如，在介质中具有低溶解度)的 药学活性物质的羧烷基纤维素酯的药物组合物。还公开了制备所述药物 组合物的方法和给药组合物的方法。

背景技术

药物在比如水、含水缓冲液(例如人工胃液(有或者没有胃蛋白酶) 和人工肠液(有或者没有胰酶))或者生物学相关介质的介质中的溶解 性和溶解轮廓是通常用于评价药物物质的生物利用度的参数。在体内， 药物制剂进入生理环境中，在此药物溶解和保持在溶液中。然而，一些 药物物质不能溶解或者可能随着时间的流逝形成沉淀(有时是由于pH 值的改变)。由此，制药工业关心引入到生理环境后的药物制剂的情况。

药物溶解性已经成为新药制剂开发中的普遍限制。列于美国药典上 的药物中超过三分之一难溶于水或者不溶于水。(S.Pace等人，Pharm. Tech.，pp.116-132，March，1999.)另外，熟知对于多种药物，在胃肠 道中吸收的限速步骤是它的溶解。(D.Q.M.Craig等人，Int.J.Pharm.， Vol.179，pp.179-207，1999.)为了增强不良水溶性药物的溶解速率和 提高它们的生物利用度，已经开发了数种工艺，比如制剂策略，包括形 成固体分散体。然而，所述制剂通常可能是热力学不稳定的和/或可能导 致不期望的副作用。

据此，仍然需要开发改善不良水溶性药学活性剂的溶解性和/或溶解 作用的组合物。

附图简要说明

图1表示酰胺咪嗪和酰胺咪嗪固体分散体的溶解轮廓；

图2表示优降糖(glyburide)和优降糖固体分散体的溶解轮廓；

图3表示优降糖固体分散体的溶解轮廓；

图4表示CMCAB/优降糖固体分散体的溶解轮廓的对比(通过共蒸 发制备)；

图5表示HPMCAS/优降糖固体分散体轮廓与CMCAB/优降糖固体 分散体轮廓的对比；

图6表示HPMCAS/优降糖固体分散体的溶解轮廓与CMCAB/优降 糖固体分散体的溶解轮廓的对比；

图7表示灰黄霉素(griseofulvin)固体分散体的溶解轮廓；

图8表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(％释 放)；

图9表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的 mg)；

图10表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的轮廓与PVP/灰黄霉素的 轮廓的对比(％释放)；

图11表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与PVP/灰黄霉 素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的mg)；

图12表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与HPMCAS/ 灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(％释放)；

图13表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与HPMCAS/ 灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的mg)；

图14表示灰黄霉素、灰黄霉素/CMCAB和灰黄霉素/CMCAB/表面 活性剂固体分散体的溶解轮廓对比；和

图15表示TPGS对布洛芬/CMCAB固体分散体的％晶性的影响(D- 最佳混合物DOE结果)。

详细说明

本发明提供了含有用于将药学活性剂给药至对象的羧烷基纤维素 酯的组合物。在此公开的一种实施方案提供了一种药物组合物，含有： 至少一种在介质中具有低溶解度的药学活性剂，和至少一种含有以下结 构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-R¹-R⁶各自独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)和-O(CH₂)_xC(O)OH，及 其药学上可接受的盐，其中x的范围是1-3，

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度为0.2～0.75。