[发明专利]制剂

说明书

本发明涉及缓释阿那曲唑制剂，更特别的是涉及可生物降解的聚 合物，典型的是聚丙交酯聚合物和丙交酯-乙交酯共聚物，其中掺入阿 那曲唑，包括微粒制剂和整体式植入制剂。本发明也涉及用所述制剂 治疗的方法，特别是用于治疗乳腺癌的方法。

阿那曲唑(Arimidex^TM)是芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂是在组织 中起抑制雌激素合成作用的一类化合物。这些化合物通过抑制芳香酶 防止雌激素的生物合成，该芳香酶催化肾上腺雄激素(雄二酮和睾丸激 素)向雌激素(雌激素和雌二醇)的转化。阿那曲唑是具有高度选择性、 良好耐受性的非甾体芳香酶抑制剂，并对治疗已发展的乳腺癌有效 (Buzdar等，1995，5 The Breast 4(3)：256-257 Abs 104；Jonat等1995， European Journal of Cancer 32A(3)：404-412；Plourde等1995，Journal of Steroid Biochemistry 53：175-179)。(Arimidex临床试验的进一步的信息 可以在Arimidex处方信息单中找到)。阿那曲唑在美国专利RE 366717 中有描述，该专利通过引用结合到本文中。

一些采用聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物的延长释放制剂是已 知的。例如，EP 058481描述了包含可生物降解的丙交酯-乙交酯共聚 物和LH-RH激动剂的整体式植入剂。

阿那曲唑目前以每日1mg的即释口服片剂给药。重要的是患者每 日服用阿那曲唑从而获得最佳的治疗效果。然而，患者对该每日给药 方案的依从性是难于保证的，尤其是当治疗过程长或中等或终生持续 时。因此，有对能改善患者依从性/方便性及给予患者最佳治疗效果的 阿那曲唑延长释放制剂的需求。将化合物配制成延长释放剂型，例如 整体式植入制剂和微粒制剂也提供其他益处。例如，更不频繁地给予 延长释放制剂形式的药物有效地消除了血浆浓度-时间曲线的波动。该 血浆曲线的平稳不仅对改善药物的治疗作用，而且对减少不需要的副 作用都有潜力。延长释放制剂的另一个优势是通过去掉对疾病的每日 提醒给予“生活质量”的改善，该优势对肿瘤学适应征特别重要。

与常规口服治疗相比为了获得患者对该植入剂或微粒制剂的接 受，重要的是该制剂注射时产生最小的不适。因此以尽可能小的制剂 量，即低注射体积的微粒或尺寸小的植入剂给药将是非常有利的。为 了以1mg/天的口服剂量达到这一点，制剂将需要含有高重量百分比的 阿那曲唑。然而，阿那曲唑的分子量为293.4道尔顿，25℃的水溶解 度为0.53mg/ml。具有该溶解度的低分子量化合物不是很适合于形成 延长释放制剂。这是因为通常预计包含此类化合物的微粒制剂或植入 制剂在体内具有大量初始药物突释的低水平药物递送，和仅短时间的 药物释放。当制剂含有高药物水平和低水平的改变速度的聚合物时该 作用被加强。此外，许多用于制备延长释放微粒制剂的最确定的制备 方法采用水性溶剂。对这些方法而言，低分子量水溶性化合物，例如 阿那曲唑在囊化过程期间趋向于分配到这些水相中，导致囊化效率差 及药物载量低。

我们惊奇地发现用聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物产生阿那曲 唑的延长释放制剂是可能的，当置于水性生理类型的环境中时该制剂 在至少10天的时间范围内释放阿那曲唑。

根据本发明的第一个方面提供了延长释放制剂，该制剂包含：

(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物 或丙交酯-乙交酯共聚物；

(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯摩尔比；及

(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；

其中当置于水性生理类型的环境中时，该延长释放制剂在至少10 天的时间范围内连续释放阿那曲唑。

根据本发明的另一方面，提供了延长释放制剂，该制剂包含：

(i)平均分子量为5,000道尔顿-50,000道尔顿的聚丙交酯聚合物 或丙交酯-乙交酯共聚物；

(ii)在100∶0-50∶50之间的丙交酯与乙交酯比；及

(iii)占所述制剂总重量约10-55％重量的阿那曲唑；

其中

(i)对以下表中所给定的丙交酯与乙交酯比的阿那曲唑载量而 言，聚合物的平均分子量高于该表中所给出的数字：