[发明专利]用于制备官能化的五元杂环的方法及其用途

说明书

本发明的主题是一种用于制备官能化的CH-酸五元杂环 (Fünfringheterocyclen)的方法，可根据这种方法获得的五元杂环，及其用于制 备药物和植物保护制剂的用途。

许多药物的有效成分和农业化学试剂都含有五元杂环的结构单元。为制备 不同五元杂环存在各式各样的合成策略：除了形成环的合成，也就是所谓的“从 头合成”，还可以通过借助例如有机金属试剂的转化简单商业地获得官能化五元 杂环，也就是说转化成期望的复杂分子。例如，噻吩可以用有机锂化合物(R-Li) 在2位上金属化并且接着与环氧乙烷转化为噻吩乙醇：

R＝烷基，芳基。

在制备血栓抑制剂如抵克立得或氯吡格雷(塞诺菲)时噻吩乙醇是一种重要 的中间产物。

这种合成的缺点在于有机锂化合物的相对成本较高。此外，金属化的中间 产物通常是热不稳定的，也就是说其会分解或以非期望的方式与反应体系中的 组分反应。这种情况特别在金属化试剂R-Li或其锂化中间体同醚类溶剂反应中 出现，所述醚类溶剂例如是环状的醚，如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃 (MTHF)。因此，五元杂芳族化合物的有机金属转变通常必须在低温下进行，也 就是说温度低于-10℃，通常甚至低于-40℃。

从经济上改善的显著进步可以是通过锂金属和氢受体的组合替代有机锂化 合物实现(DE-C-19849197)。

其中，便宜的锂金属作为锂化试剂，同样添加氢受体，例如开链或环状1，3- 二烯烃或1-芳基烯烃，以阻止与氢化作用反向的副反应，例如：

E＝亲电子试剂

上述方法的缺点在于在醚类溶剂中不能很稳定地获得锂化杂环。

作为中间体的金属化杂环将通过与亲电子试剂反应转化为所得产物，例如 硼酸。为了避免不期望的副反应，这种转化在温度十分低时才能实现。例如， 2-呋喃硼酸由于-70℃在THF中的2-呋喃基锂和硼酸三异丙酯制备(W.T. Thompson，J.Gaudino，J.Org.Chem.1984，49，5237-5243)：

此外，还可以原位提供为去质子化使用的有机锂试剂，例如丁基锂或环己 基锂，并且锂化反应以及同亲电子试剂的反应以一锅法法进行 (DE-A-10150615)。例如5-甲酰基呋喃硼酸可以用下面的方法制备：

其中，有机锂试剂，这里指环己基锂，在存在金属化底物条件下制备，这 里金属化底物指糠醛二乙基缩醛，在同亲电子试剂完全反应后转化，这里亲电 子试剂指硼酸三甲酯。这种方法的缺点在于产生了合成副产物氯化锂(LiCl)，其 对后处理产生干扰。此外，整个合成在约-65℃的低温条件进行，这是相对昂贵 的。

此外，公知的是硼酸通过所谓的原位激冷技术(原位激冷：”ISQ”)制备。为此， 预先放置底物(例如五元杂环)与亲电子化合物(通常为硼酸酯)和溶剂(例 如THF)的混合物，并且添加有机金属的金属化试剂。这样锂化中间体直接与 亲电子试剂反应掉，也就是说，不会发生非期望的副反应(W.Li，D.P.Nelson，M.S. Jensen，R.S.Hoerrner，D.Cai，R.D.Larsen，P.J.Reider，J.Org.Chem.2002，67， 5394-5397)。

例如，可以这样获得优良纯度的5-甲酰基呋喃硼酸(EP-A-1403271)。

LDA＝二异丙基氨基锂

这种方法的缺点是合成尽管在明显高于通常使用的低温下进行，但是通常 仍然必须在低于0℃的温度进行。此外，还产生胺作为副产物，在这种情况下二 异丙基胺必须被分离和处置掉。

因此，本发明的任务是提供一种用于制备官能化的五元杂环的方法，其可 以避免现有技术的缺点。该方法特别允许通过金属化技术用各式各样的方式衍 生出CH-酸五元杂环。

其中要求：

●金属化试剂容易获得并且便宜，

●避免对方法不利的反应条件，特别是低温，

●方法直接提供所需的有机衍生产物，也就是说不形成或分离金属化中间产 物，

●方法在装置上简单易行，也就是说其应当可以以一锅法实施。

根据本发明，该任务令人惊奇地通过主权利要求的特征实现。优选的实施 方案由从属权利要求给出。