[发明专利]可用作Tec家族非受体酪氨酸激酶抑制剂的3,5－二取代的吡啶－2－酮

说明书

技术领域

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

背景技术

Tec家族非受体酪氨酸激酶在通过抗原-受体传导信号中发挥核心作用，所述受体例如TCR、BCR和Fc_ε受体(在Miller A，等人Current Opinion in Immunology 14；331-340(2002)中有评述)。Tec家族激酶是T-细胞活化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T-细胞中的抗原受体衔接engagement下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失导致T-细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ的增殖与分泌减少(Schaeffer等人，Science 284；638-641(1999))，Fowell等人，Immunity 11；399-409(1999)，Schaeffer等人NatureImmunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了(Mueller等人，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk也在特应性皮炎中有牵连。据报道这种基因在来自中等和/或严重特应性皮炎患者的外周血液T-细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中被更加高度的表达(Matsumoto等人，International archives of Allergyand Immunology 129；327-340(2002))。

Tec家族激酶也是B-细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有B-细胞发育的深度阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的深度抑制(在Vihinen等人Frontiers in Bioscience 5：d917-928中有评述)。

通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中发挥作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，并通过FcεRI交叉偶联被活化(Kawakami等人，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交叉偶联之后减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生(Kawakami等人Journal of leukocyte biology65：286-290)。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay等人，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。

因此，对于开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。确切而言，需要开发可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制剂的化合物。

发明内容

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物。本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的通式I或其药学上可接受的盐。

这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。这些化合物和组合物在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中也是有用的。由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。

发明详细内容

本发明提供式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐，其中

R²是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中R²选择性地被0-5个J^R2取代；