[发明专利]VEGF活化的FAS配体

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求08/15/2005提交的临时申请序列号60/708,723的优先权，将其公开 内容全文纳入本文作参考。

发明领域

本发明涉及用于治疗包括癌症在内的血管新生和/或血管生成失控相关性疾病 和失调的组合物和方法。更具体说，本发明提供了用于治疗癌症和诸如类风湿性关 节炎、黄斑变性和牛皮癣等疾病的含有VEGF受体胞外域和死亡配体的融合蛋白。

对联邦资助下的研究和开发获得的本发明的权利声明

国防部前列腺癌研究计划(DAMD17-02-1-0029)和乳腺癌研究计划 (W81XWH-04-1-0745 BC032859)资助了本发明的工作。

发明背景

血管新生是发生新血管的过程，包括原先已存在血管的毛细内皮细胞的增殖、 迁移和组织浸润。血管新生在包括胚胎发育、卵泡生长和伤口愈合等正常生理过程 中，以及包括肿瘤生长和非肿瘤疾病等病理状况中至关重要，所述非肿瘤疾病包括 异常新血管形成，包括新生血管性青光眼(Folkman和Klagsbrun，Science(1987)， 235：442-447)。

已经确定血管新生和癌症之间相关联。新血管形成是从超常增生转变为肿瘤过 程中的一个重要步骤，当肿瘤直径长到2-3以上和肿瘤转移时必然发生新生血管形成 (Folkman，Nat Med(1995)，1：27-30；综述参见Bouck等，Adv in Cancer Res(1996)， 69：135-174)。在许多不同肿瘤类型(包括恶性胶质瘤(Plate和Risau，GLIA(1995)， 15：339-347)以及乳腺癌(Horak等，Lancet(1992)，340：1120-124)、膀胱癌(Dickinson 等，Br J Urol(1994)，74：762-766)、结肠癌(Takahashi等，Cancer Res(1995)，55：3964- 3968)和子宫内膜癌(Kirschner等，Am J Obstet Gynecol(1996)，174：1879-1882))中观 察到微血管密度与疾病严重程度之间相关联。

除癌症以外，还有许多严重疾病与持续性血管新生失控有关。这些疾病受异常 的新血管形成控制。存在血管新生失控的疾病包括子宫内膜异位，眼病(如黄斑变性)、 腰肌炎(psoiaris)和类风湿性关节炎。关节炎是严重的卫生保健问题。人类进行性关节 炎可引起严重疼痛、关节活动性受限和畸形以及总体生活质量降低。在类风湿性关 节炎中，滑膜过度增殖(新血管辅助)并侵入而破坏软骨。

抑制血管新生则能抑制新血管的形成，因此影响肿瘤生长和转移的产生。实际 上，估计消除一个内皮细胞可以抑制100个肿瘤细胞的生长(Thorpe等，Breast Cancer Research and Treatment(1995)，36：237-251)。抑制新毛细血管形成可减轻类风湿性关 节炎中发生的关节破坏并中止疾病进展。

迄今为止，已经鉴定到数种血管新生因子(综述参见Folkman，Nat Med(1995)， 1：27-30；Hanahan等，Cell(1996)，86：353-364)，包括特别有效的血管内皮生长因子 (VEGF)，也称为VPF或血管营养素(vasculotropin)(综述参见Ferrara，Trends Cardiovasc Med(1993)，3：244-250；Ferrara和Davis-Smyth，Endocrine Rev(1997)，18：4-25)。不 像其它血管新生因子，在血管新生过程中VEGF的作用是内皮细胞-特异性促分裂原 (Terman等，Biochem Biophys Res Commun(1992)，187：1579-1586和Ferrara，Trends Cardiovasc Med(1993)，3：244-250)。证明产生的抗VEGF抗体能抑制体内肿瘤生长 (Kim等，Nature(1993)，362：841-844)，这表明VEGF拮抗剂可能具有作为肿瘤诱导 血管新生的抑制剂的治疗应用。