[发明专利]趋化因子表达的依赖EGFR的调控和对肿瘤的诊断和治疗的影响及其副作用

说明书

技术领域

本发明涉及通过化学抑制剂或者单克隆抗体，利用表皮生长因子(EGFR)肿瘤的诊断和治疗。本发明还涉及与用抗癌物质治疗利用EGF受体的肿瘤有关的皮肤刺激，尤其是皮疹。本发明还涉及基于用EGFR抑制剂尤其是抗EGFR的抗体来治疗肿瘤时对在患者中肿瘤治疗/肿瘤应答的效力的预测方法。本发明另外还涉及在EGFR相关肿瘤的治疗中确定抗癌物质的最适剂量的方法。本发明还涉及监测在早期阶段通过EGFR抑制剂对EGFR相关癌症的治疗效果的方法，以及监测与所述治疗有关的作为副作用的皮疹发生的可能性的方法。最后，本发明还涉及趋化因子作为诊断标记或者作为指导鉴定肿瘤治疗中的新靶标的用途，所述趋化因子在癌症治疗过程中通过抗癌物质而被上调或者下调。

背景技术

有理由认为，由erbB1基因编码的EGFR在人类恶性疾病中起作用。特别是，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头(head)癌、颈癌、胃癌以及胶质母细胞癌中都发现EGFR表达增强。EGFR的增强表达通常都会和EGFR配体，转化生长因子(TGF-α)的产生增强相关联，同一种肿瘤细胞作为受体激活的结果通过自分泌激活通路完成。(Baselga和Mendelsohn，Pharmac.Ther.64：127(1994))。EGF受体是一类分子量为170000的横跨膜糖蛋白质，已在多种上皮细胞中被发现。目前为止，已经发现七种EGFR配体，他们通过和受体结合保护肿瘤细胞逃避凋亡、刺激细胞增殖和肿瘤细胞入侵。这些生长因子不和EGFR家族的三个其他成员HER2、HER3以及HER4结合，这三者能够和EGFR作用形成异源二聚体。(Riese和Stern，Bioassays20：41-48(1998)；Kochupurakkal J Biol.Chem.280：8503-8512(2005))。

HER受体网络不仅能够整合它本身的信号输入而且可以整合异源信号，包括激素、淋巴因子、神经递质以及胁迫诱导物。

许多鼠科(murine)和大鼠的抗EGF受体的单克隆抗体已被研发出来，还在体内和体外测试了它们抑制肿瘤细胞生长的能力(Modjtahedi和Dean，1994，J.Oncology 4，277)。针对EGF受体的人源化单克隆抗体425(hMAb425，US 5,558,864；EP 0531 472)和嵌合单克隆抗体225(cMAb 225)在临床试验中都显示出了效果。C225抗体(西妥昔单抗(cetuximab))已被证明能够在体外抑制EGF介导的肿瘤细胞生长和在裸鼠体内抑制人肿瘤的形成。在异种移植的小鼠模型中，该抗体以及基本上所有的抗EGFR的抗体主要通过和某些化学治疗物质(例如多柔比星、阿霉素、紫杉醇和顺铂)在体内协同根除人肿瘤(例如EP 0667165)。Ye等人(1999，Oncogene 18，731)报道针对HER2受体的嵌合MAb 225和人源化MAb 4D5的组合能够成功地治疗人卵巢癌细胞。

除了抗ErbB的抗体外，有许多化学小分子已知是ErbB受体分子的有效抑制因子，其主要阻碍受体的ATP结合位点。术语“酪氨酸激酶拮抗剂/抑制剂”是指根据本发明的天然或者合成的物质，其能够抑制或者阻碍酪氨酸激酶包括酪氨酸激酶受体。因此，该术语包括以上定义的ErbB受体拮抗剂/抑制剂本身。除了前文和下文提到的抗ErbB受体抗体以外，该定义下的更加优选的酪氨酸激酶拮抗剂主要是那些在单一药物治疗如乳腺癌和前列腺癌治疗中显示出功效的化合物。合适的吲哚并咔唑类酪氨酸激酶抑制剂可以利用在如5,516,771；5,654,427；5,461,146；5,650,407的美国专利文件中存在的信息来获得。美国专利5,475,110；5,591,855；5,594,009和WO 96/11933揭示了吡咯并咔唑类酪氨酸激酶抑制剂和前列腺癌。吉非替尼(易瑞沙(IRESSA)，阿斯利康(Astra Zeneca))是这方面最早的抗癌物质之一，被报道在非小细胞肺癌(NSCLC)以及晚期头癌和颈癌的患者中有治疗功效。

在EGF受体的上下文中，术语“利用”有两层含义：

(i)其反映受体参与信号的事实。EGFR的表达是信号发生的必要但是非充分前提。可用配体的可获得性和质量同样重要。因此，受体表达的程度通常并不直接和受体的使用相关。

(ii)反映肿瘤精确依赖于使用EGFR的事实。