[发明专利]具有药学活性的四氢－吡咯并[1,2－B]异噻唑1,1－二氧化物

说明书

本发明涉及四氢-吡咯并[1，2-b]异噻唑1，1-二氧化物，其具有药学活性，例如用于治疗由与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1与其配体的相互作用介导的障碍。

白细胞的炎性募集由整联蛋白与以下物质之间的动态相互作用掌控：内皮免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白，如ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、ICAM-2、ICAM-3和IgSF成员连接粘附分子1(JAM-1)，所有这些均已经被确定为是β(2)整联蛋白淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的配体。已经发现，调节例如抑制与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1与其配体的相互作用的化合物构成了对抗炎症和自身免疫性疾病的治疗途径。

现已出乎意料地发现，其中硫为二氧化物形式的3a，4，5，6-四氢-吡咯并[1，2-b]-异噻唑介导、例如抑制与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1与其配体的活性。

一方面，本发明提供了其中硫为二氧化物形式的3a，4，5，6-四氢-吡咯并[1，2-b]-异噻唑在制备药物种的用途，所述药物用于治疗或预防由与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1与其配体的相互作用介导的障碍，包括疾病。

另一方面，本发明提供了其中硫为二氧化物形式的3a，4，5，6-四氢-吡咯并[1，2-b]-异噻唑，其是下式的化合物

例如下式的化合物

其中

虚线是价键或没有价键，

R₁是氢、任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳基或杂环基、羟基、SH、SR₅、氰基、卤素或氨基，或者

虚线是没有价键且R₁经由双键与环系连接并且是氧代基，

R₂是氢或任选取代的环烷基、芳基或杂环基，

R₃是氢、COOR₆、氨基羰基或任选取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、烷氧基、环烷基氧基、芳基氧基或杂环基氧基，

R₄是氢、卤素、羟基、SH、任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，或者甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，或三烷基甲硅烷基氧基，例如三(C_1-6)烷基甲硅烷基(氧基)、N₃、氨基，或者

R₄是包含至少一个氮原子作为杂原子并且经由该氮原子与式I化合物键合的杂环基，或者

R₄经由双键与环系连接并且是氧代基；且

R₅和R₆各自独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基。

在式I化合物中，优选虚线是价键或没有价键，优选虚线是价键且R₁是羟基、氨基、(C_1-8)烷基、(C_2-8)烯基、(C_2-8)炔基、(C_1-8)烷氧基，例如包括被(C_6-18)芳基如苯基取代的(C_1-8)烷基、(C_2-8)烯基或(C_1-8)烷氧基；或者虚线是没有价键且R₁经由双键与环系连接并且是氧代基，例如

虚线是价键且R₁是羟基或(C_1-8)烷氧基，

或者虚线是单键且R₁经由双键与环系连接并且是氧代基。

在式I化合物中，优选R₂是氢、未取代的芳基或取代的芳基，如卤代苯基，例如包括二卤代苯基，如3，5-二卤代苯基，例如3，5-二氯苯基，或氢。

在式I化合物中，优选R₃是任选取代的烷基、烯基或炔基，其例如至多8个碳原子，优选被芳基取代，如被取代的芳基取代，例如包括(C_6-18)芳基(C_1-4)烷基，例如苯基(C_1-4)烷基；例如任选取代的苯基甲基，如苯基甲基、卤代苯基甲基，例如溴苯基甲基、氰基苯基甲基，如卤代苯基甲基。

在式I化合物中，优选R₄是羟基、甲硅烷基，如三(C_1-6)烷基甲硅烷基氧基，例如(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基、烷氧基，如(C_1-4)烷氧基、氨基，或者

R₄是包含至少一个氮原子作为杂原子并且经由氮原子与式I化合物键合的杂环基，或者