[发明专利]合成用于选择素抑制的化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及消炎物质领域，且更具体地说，涉及充当称为选择素的哺乳动物粘附蛋白的拮抗剂的化合物的制备。

背景技术

在血管炎症初期，流动血液中的白细胞和血小板通过粘附于血管内皮并且通过显现滚动行为(rolling behavior)来降低速度。这一分子锚定事件是由钙依赖性或“C型”凝集素(称为选择素(selectin))家族与白细胞表面上的配体的特异性结合所介导。也存在可引起选择素介导的细胞粘附的有害触发的数种疾病状态，诸如自体免疫病症、血栓性病症、寄生虫病和肿瘤细胞的转移扩散。

选择素蛋白的胞外域是以N末端类凝集素域、类表皮生长因子域和不同数量的短一致重复为特征。已鉴别出三种人类选择素蛋白，包括P-选择素(先前称为PADGEM或GMP-140)、E-选择素(先前称为ELAM-1)和L-选择素(先前称为LAM-1)。E-选择素的表达是在内皮细胞上通过促发炎性细胞因子经其转录活化来诱导。L-选择素在白细胞上组成性表达并且似乎对于淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)起到关键作用。P-选择素是储存于血小板α颗粒和内皮细胞的怀布尔-帕拉德小体(Weibel-Palade body)中，且因此能够响应促发炎性刺激物而在这些细胞类型的表面上迅速表达。选择素通过与白细胞表面上的配体分子特异性相互作用来介导粘附。通常，选择素的配体至少部分包含碳水化合物部分。举例来说，E-选择素与具有以下末端结构的碳水化合物结合：

并且也与具有以下末端结构的碳水化合物结合：

其中R为碳水化合物链的剩余部分。这些碳水化合物为已知的血型抗原并且通常分别称为唾液酸化刘易斯x(Sialyl Lewis x)和唾液酸化刘易斯a(Sialyl Lewis a)。内皮细胞表面上单独唾液酸化刘易斯x抗原的存在可充分促进与E-选择素表达细胞的结合。E-选择素还与具有以下末端结构的碳水化合物结合：

与E-选择素相同，各选择素似乎以不同亲和力结合多种碳水化合物。选择素介导的粘附事件的强度(结合亲和力)也可视细胞表面上选择素的密度和环境而定。

结构不同的糖蛋白配体(包括GlyCAM-1、CD34、ESL-1和PSGL-1)可以表观高亲和力结合选择素。PSGL-1是由实际上所有白细胞亚群表达的类粘蛋白同型二聚体糖蛋白并且由所述三种选择素中的每一种识别。然而，PSGL-1似乎因其为白细胞上的主要高亲和力P-选择素配体而显得独特。与PSGL-1的高亲和力P-选择素结合需要含有O-聚糖的SLex和PSGL-1多肽的阴离子性N末端内一个或一个以上硫酸酪氨酸残基(参看Sako，D等人，细胞(Cell)1995；82(2)：323-331；Pouyani，N.等人，细胞1995；82(2)：333-343；Wilkins，P.P.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1995；270：3922677-22680，各所述文献都是以全文引用的方式并入本文中)。L-选择素也识别PSGL-1的N末端区并且具有与P-选择素类似的硫酸化依赖性结合要求。E-选择素的配体要求似乎在其可结合PSGL-1的含聚糖SLex和其它糖蛋白时具有较低严格度。尽管P-选择素敲除小鼠和P/E选择素双敲除小鼠都在血液中展示高含量的中性粒细胞，但这些小鼠展现削弱的迟发型超敏反应(DTH response)和延迟的巯基乙酸盐诱导型腹膜炎(TIP)反应(参看Frenette，P.S.等人，血栓与止血学(Thromb Haemost)1997；78：1，60-64，其是以全文引用的方式并入本文中)。PSGL-1的可溶形式(诸如rPSGL-Ig)已在多个动物模型中展现效用(参看Kumar，A.等人，循环(Circulation)1999，99(10)1363-1369；Takada，M.等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1997，99(11)，2682-2690；Scalia，R.等人，循环研究(Circ Res.)1999，84(1)，93-102，各所述文献都是以全文引用的方式并入本文中)。