[发明专利]癌性疾病调节抗体

说明书

引用的相关申请

本申请要求2005年8月2日提交的临时申请60/705,221的申请日的权益，将其内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及癌性疾病调节抗体(CDMAB)的分离和生产，以及这些CDMAB在治疗和诊断方法中的应用，其可选择地与一种或多种化疗试剂联合使用。本发明还涉及利用本发明的CDMABs进行的结合分析(binding assay)。

发明背景

单克隆抗体作为癌症治疗剂：每一个患有癌症的个体都是独特的，由于个体的差异，每个人所患的癌症与其它癌症都不一样。尽管如此，现有疗法都是以同样的方式来治疗患有相同阶段的同种癌症的患者。这些患者中至少有30％的一线治疗是失败的，从而增加了额外的疗程以及治疗失败、病毒转移和最终死亡的可能性。治疗的优选方法将是针对特定个体的个性化治疗。目前唯一的个性化治疗方法是手术。化疗和放疗无法针对患者做调整，而在大多数情况下单靠手术不足以治愈癌症。

随着单克隆抗体的出现，开发个性化治疗方法的可能性变得更加现实，因为每一抗体能够针对单一的抗原表位(epitope)。而且，也可以生产针对多个抗原表位的集群(constellation)的抗体组合，该抗原表位集群唯一确定了特定个体的肿瘤。

已经认识到癌细胞和正常细胞之间的显著差别是癌细胞含有对转化细胞(transformed cells)来说具有特异性的抗原，科技界长期认为：单克隆抗体能够设计成通过与这些癌抗原特异结合而特异地靶向转化细胞；因此产生了这样的观点：单克隆抗体能够作为“魔术子弹(Magic Bullets)”来消灭癌细胞。然而，现在已经取得广泛共识，没有单一的单克隆抗体可以在所有情况的癌症中发挥作用，并且单克隆抗体可按类来开发，用于目标癌症治疗。结果显示，依照本发明公开的教导分离的单克隆抗体以对患者有益的方式(如通过降低肿瘤负荷)来调节癌症进程，这些抗体在本文中称为癌性疾病调节抗体(CDMAB)或“抗癌”抗体。

目前，癌症患者的治疗选择很少。系统化的癌症治疗方法已经改善了全球的存活率和发病率。然而，对于特定个体而言，这些改善的统计数据与他们个人状况的改善并没有必然的联系。

因此，如果提出一种方法学使得医师能够在同类肿瘤患者中，独立于其他患者治疗每例肿瘤，将使得对每个患者可以用适合自己的独特方法进行治疗。理论上，这种治疗过程将提高治愈率，产生更好的结果，从而满足人们长期感受到的需要。

过去，多克隆抗体已经被应用于人类癌症的治疗，但只取得了有限的成功。已经用人血浆来治疗淋巴瘤和白血病，但是很少获得持久的改善或应答。而且，缺乏重现性，相比化疗也没有额外的优点。实体瘤(如乳癌、黑素瘤和肾细胞癌)也已经采用人血液、猩猩血清、人血清和马血清来治疗，但是相应的结果是不确定的和无效的。

有很多用单克隆抗体治疗实体瘤的临床实验。在20世纪80年代，利用抗特异抗原或基于组织选择性的抗体对人乳腺癌进行了至少4次临床实验，在至少47例患者中只产生了1例应答者。直至1998年才有成功的临床实验，该实验联合使用了人源化抗-Her2/neu抗体(Herceptin)与顺铂。在这次实验中，37例患者有应答，其中约1/4具有部分应答率，另外1/4病情发展轻微或稳定。应答者中，中位进展时间(median time to progression)是8.4个月，而中位反应持续时间(median response duration)是5.3个月。