[发明专利]萘啶衍生物

说明书

本发明涉及通式I的杂环衍生物及其可药用盐：

其中

R¹是氢、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基、环烷基、-(CH₂)_n-O-低级烷基、-C(O)R’，R’是低级烷基、低级烷氧基或NR₂；

R是氢或低级烷基；

R²是芳基或5-或6-元杂芳基；

R³是氢、OR、NR₂、低级烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、5-或6-元杂芳基、C(O)NR₂、被卤素取代的低级烷基或-C(O)R’，R’是低级烷基、低级烷氧基或NR₂；

其中R²和R³的芳基、环烷基、杂环烷基或5-或6-元杂芳基可以是未取代的或者被下列基团所取代：卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、S(O)₂-烷基、S(O)-烷基、-C(O)R’，R’是低级烷基、低级烷氧基或NR₂；

n是0、1或2。

现已惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。

所述的病症是急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁和药物依赖性。

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。

谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质并且在各种中枢神经系统(CNS)功能中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组、即离子型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。

目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、癫痫病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。

就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是局部缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、胃肠返流疾病和抑郁。

全部或部分由mGluR5介导的疾病是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病性疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。

本发明涉及式I化合物、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗mGluR5受体介导的病症的药物中的用途，所述的病症是急性和/或慢性神经病学疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃肠返流疾病、药物或疾病引起的肝损伤或肝衰竭、肥胖或脆性X综合征或孤独症、神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁和药物依赖性。此外，本发明还涉及含有一种或多种式I化合物的药物以及制备该化合物的方法。

本说明书所用的一般术语无论其单独出现还是组合出现，均具有下述定义。

本说明书中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。