[发明专利]色烯的对映选择性氢化方法

说明书

背景技术

异黄酮及其许多衍生物具有广泛的重要生物学性质，包括雌激素作用。 在大豆中发现的异类黄酮(isoflavaniod)，例如染料木黄酮和黄豆苷元作为可 能有效治疗激素依赖性症状和疾病的膳食植物雌激素也引起了兴趣。在检 验大豆异黄酮(通常称为植物雌激素)的雌激素活性的影响时，不仅需要考虑 摄入的异黄酮及其结合物，而且还需要考虑在体内可能由其产生的生物学 活性代谢物。大豆中的异黄酮黄豆苷元可以被转化为相应的色烷 (chromane)S-(-)雌马酚，该化合物具有高于其前体的雌激素活性(参见K.D.R. Setchell，N.M.Brown，E.Lydeking-Olsen.J.Nutrition，2002，132/12，pp 3577-3584)。这种还原代谢转化是在被称为“雌马酚制造者”(equol producer) 的一部分人群中发现的产生雌马酚肠微生物群落(gut microflora)作用的结 果。1932年首次从妊娠母马的尿中分离并随后在羊血浆中鉴定了雌马酚(源 自在红苜蓿种中发现的芒柄花黄素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鉴 定了它。雌马酚是手性中心，因此可以存在两种对映体形式。近期确定S-(-) 雌马酚是由人摄入的异黄酮通过代谢还原产生的对映体(参见Setchell KDR， Clerici C，Lephart ED，Cole SJ，Heenan C，Castellani D，Wolfe B，Nechemias L-Z，Brown N，Baraldi G，Lund TD，Handa RJ，Heubi JE)。雌激素受体-β的潜 在配体S-雌马酚是由肠道细菌群落产生的大豆异黄酮代谢物的唯一的对映 体形式(American Journal of Clinical Nutrition 2005；81：1072-1079)。

已公开了基于黄豆苷元的转移氢化来制备外消旋(±)雌马酚(7-羟基 -3-(4′-羟苯基)-色满)的简便方法(K.Wahala，J.K.Koskimies，M.Mesilaakso， A.K.Salakka，T.K.Leino，H.Adlercreutz.J.Org.Chem.，1997，v 62， p7690-7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen等(Bioorganic & Medicinal Chem.，2004，12，pp 1559-1567)。已知通过使用β-环糊精柱手性色谱解析(±) 雌马酚来从外消旋混合物中分离对映体S-和R-雌马酚的步骤(参见PCT公 开WO03/23056，公开于2004年1月29日，纳入本文作为参考)。然而， 该方法具有某些生产率的限制，可能不适于制备商业量的对映选择性雌马 酚。

因此，仍需要开发成本有效的方法来合成商业量的对映选择性雌马酚 和相关的对映选择性色烷。

发明内容

本发明涉及以高纯度和产率合成对映选择性雌马酚的方法。本发明通 过未官能化的环烯，特别是色烯的对映选择性氢化来实现。

本发明还涉及对映选择性地制备对映体色烷(化合物(I))的方法：

其中每个R⁴、R⁵、R⁶、和R⁷独立地选自H、OH、苯基、芳基、烷基、烷 基芳基、芳基烷基、OR⁸、OC(O)R⁸、OS(O)R⁸、硫代、烷硫基、缩硫醛、 烷基缩硫醛、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和卤素，其中R⁸为烷基 和烷基芳基；R¹、R²、和R³独立地选自-R⁴和

其中每个R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、和R¹³独立地选自H和R⁴；

所述方法包括如下步骤：

1)提供选自下列的色烯化合物：

2)在具有如化合物(V)所示手性配体的Ir催化剂的存在下氢化所述色烯以形 成色烷：