[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的5－取代的噻唑－2－基氨基化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

发明领域

本申请要求美国临时专利申请No.60/704,976(2005年8月2日提交)的优先权。该申请的全部内容引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或障碍、特别是涉及Abl、Aurora-A、Bcr-abl、Bmx、CDK1/细胞周期蛋白B、CHK2、Fes、FGFR3、Flt3、GSK3β、JNK1α1、Lck、MKK4和TrkB激酶异常激活的疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶，例如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统不恰当的激活引致的疾病。

本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此被期望可用于治疗与激酶相关的疾病。

发明概述

在一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物，以及这类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，

其中：

n选自0、1、2和3；

m选自0和1；

R₁选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素-取代的-C_1-6烷基、卤素-取代的-C_1-6烷氧基、-S(O)_0-2R₅、-NR₅R₅、-C(O)NR₅R₆、-C(O)NR₅R₆、-C(O)NR₅XOR₅、-C(O)NR₅XNR₅R₅、-OR₆、-C(O)OR₅、-NR₅C(O)R₆；其中每个R₅独立地选自氢和C_1-6烷基；且R₆选自C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_1-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；或者在n是2的情况下，两个相邻的R₁基团与二者相连的原子一同形成苯基，这样环A成为任选取代的萘基(例如表1中的化合物59，见下文)；

R₂    是氢和甲基；

R₃    是卤素；

R₄    选自氢、卤素和C_1-6烷基；或R₃和R₄与R₃和R₄相连的原子形成苯基；且苯环A可任选有多达三个＝C-基团用＝N-替换。

第二方面，本发明提供了含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐以及一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。