[发明专利]核苷的选择性O－酰基化

说明书

本发明涉及在多相的含水溶剂混合物中于碱性条件下利用DMAP和 羧酸酐进行核苷羟基的选择性O-酰基化的一步方法。

核苷化合物包括糖部分(天然存在的核苷中通常是核糖或2-脱氧核糖) 以及杂环碱基，通常为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶。许 多核苷在杂环碱基上有碱性的氨基取代，表现出氨基醇类的化学反应性。 氨基醇类的氮原子通常是最具有反应性并容易被酰化的官能团。

核苷化合物及其衍生物被认为在病毒和肿瘤疾病的化疗中起重要作用 (参见，例如P.L.Sarma等人，Curr.Top.Med.Chem.2004 4：895-919；W.B. Parker等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(6)：592-596)。尽管核苷衍生 物通常是有效的化学治疗剂，但其临床应用往往受到欠佳的物理性质的限 制，导致药代动力学曲线不佳。核苷的前药有时表现出药效、生物利用度 和稳定性的增强，其导致治疗有效量的活性成分向细胞内靶点的递送增强。 核苷的官能团的烷基化、酰化或其他亲脂性修饰通常增强其穿过肠壁的被 动扩散(跨细胞转运)。或者，可将官能团连接载体介导的转运系统的底物， 引起前药的主动转运。J.-L.Kraus等人，Curr.Med.Chem.2003 10(18)：1825-1846；P.Ettmayer等人，J.Med Chem.，2004 47(10)：2393-2404； K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485；H.Bundgaard，药 物前体的设计：前药设计中用于不同官能团的生物可逆的衍生物和化学个 体(Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(主编) Elsevier Science Publishers，阿姆斯特丹1985；G.M.Pauletti等人，Adv. Drug Deliv.Rev.1997 27：235-256；以及K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485)。