[发明专利]制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备血管紧张素II受体拮抗剂，特别是厄贝沙坦和用于其制备的保护形式的方法。本发明还涉及可用于制备血管紧张素II受体拮抗剂的新中间体。

背景技术

厄贝沙坦是具有下式的血管紧张素II受体拮抗剂：

血管紧张素II这种肽激素可作为强效的血管加压药。它是肾素-血管紧张素系统的生物活性产物。肾素作用于血浆的血管紧张素原而生成血管紧张素I，后者通过血管紧张素I转化酶的作用转化为血管紧张素II。

厄贝沙坦可以抑制血管紧张素II对其受体的作用，从而防止由激素-受体相互作用导致的血压升高。因此，厄贝沙坦可用于治疗高血压和心衰竭。

现有文献中已描述过数种合成路线用于制备厄贝沙坦。大部分路线包括将溴甲基联苯或氨甲基联苯化合物与2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮化合物反应(例如EP454511、WO2005051943、WO9906398、WO2004007482)。上述前三篇专利申请所述方法中的最后一步相当于使用叠氮衍生物由氰基形成四唑环。

另外还描述了这样制备厄贝沙坦的方法，其中最后一步相当于形成联苯部分。因此，WO2004065383A2描述了通过Suzuki偶联反应制备厄贝沙坦的方法，包括将溴苄基螺杂化合物与2-(四唑-5-基)苯基硼酸衍生物在钯催化剂和三苯基膦存在下、在1，2-二甲氧乙烷(DME)和四氢呋喃中反应。

WO2004072064A1公开了合成厄贝沙坦的不同路线，其中最后一步是形成螺环，接着脱保护。螺环的形成是这样描述的：

-将1-戊氨基环戊烷羧酰胺与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-三苯甲基-1H-四唑反应，

-将氨基化合物与亚胺酸酯中间体在惰性气氛下、在无水甲苯中反应，

-将戊酰胺衍生物在草酰氯和2，6-二甲基吡啶存在下与胺在氩气下反应。

发明概述

本发明所要解决的技术问题在于提供制备厄贝沙坦的有效替代方法。

上述问题的解决基于本发明人发现了一种制备厄贝沙坦的简便方法。所述方法包括在噁唑酮和伯胺、特别是在螺杂化合物2-丁基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮和氨甲基联苯中间体之间进行反应。发现所述螺杂化合物仅在论文1966中公开(参见Winters，G.等人，Farmaco，Edizione Scientifica(1966)，21(9)，624-30)。出人意料地发现其用于按照本发明方法制备厄贝沙坦是有利的。参见操作实施例1-7，本文对其进一步描述。

因此，本发明第一方面涉及制备式(I)化合物或其可药用盐的方法

其中：

G是H或四唑保护基团，

所述方法包括在式(II)中间体或其酸加成盐

其中：

R¹是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，

和式(III)中间体

之间在适宜溶剂体系中进行反应，随后视需要将所述R¹的中间体或保护形式转化为四唑基团，如果需要的话，将所述式(I)化合物转化为其可药用盐。

本发明方法具有对于工业规模制备厄贝沙坦而言很重要的几个优势。这种简便方法使得厄贝沙坦可由中间体一步制备，由商购产品很方便获得。本反应对伯胺具有选择性，且与四唑环的NH基团不发生相互作用。因此，本反应可以有利地以高收率进行，甚至不使用任何保护基团(例如保护四唑环的三苯甲基)。

有利地是，当本方法不使用保护基团时，可以避免保护和脱保护的额外步骤，同时也不需要对反应物进行加压，也不用随后解压。这种原子经济对于工业规模上的制备方法而言具有重要优势。

本方法另一优势在于厄贝沙坦可以由商购产品获得，而不需要对易爆炸和高毒性试剂例如叠氮化物衍生物进行操作。

本发明第二方面涉及制备式(II)中间体的方法，所述方法包括：

i)将式(VII)中间体

其中：

R²是四唑基团或者可以转化为四唑基团的中间体或保护形式，

L是离去基团，

与六亚甲基四胺在适宜溶剂体系存在下反应，得到式(VIII)化合物：

其中

R²定义同上，以及

L^-是离去基团L的相应阴离子，

以及