[发明专利]通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物

说明书

肿瘤的出现，其增长和向原发和继发转移的发展是高度复杂的生物过程，该生物过程要求互相协调的细胞事件(有机选择性)的连续组建。

由于肿瘤细胞从原发增长部位分离接着渗透到循环床和/或淋巴系统中，所以导致转移形成的肿瘤细胞的扩散发生。

近几年，引起肿瘤的起始、发展、扩散和植入及其转移的生命过程的累积认识不但为研究人员提供了研究、合成和/或实验作为新抗肿瘤剂的新化学分子的可能性，而且促进了新的治疗方法的研究和完善，所述治疗方法克服了与抗肿瘤药的毒性有关系的问题并且，尤其是对引起耐上述药物性的化学-生物学机理的理解。

与肿瘤的治疗有关系的主要问题之一事实上涉及在初始正反应之后肿瘤对药理学治疗的可能的“耐性”。

这些“耐性”与肿瘤细胞的功能的生物/生化变异有关，例如：

·药物的细胞输送的改变；

·相对于在可能的代谢抑制物部分上的该部分的亲合性变化；

·细胞本身使药物失活能力的显著增加。

近来，公开的科学实验(Misra等人，The Journal of BiologicalChemistry，2003，278(28)：25285-25288)已经证实用具有极低分子量的透明质酸的低聚物体外预先/共同治疗耐一些化疗药物的肿瘤细胞如何重建细胞对该药物的初始灵敏度。然而，至今获得的实验数据还没有完全阐明如何/为什么重建对化疗的灵敏性，即使已经注意到这些低聚物能够干扰对取得耐药性并因此导致肿瘤的增长和扩散负责的细胞内部的各种分子事件。

上述低聚物的药理作用变得可能，原因在于，当它本身与CD-44受体(具体来说透明质酸的受体)键接时，它设法反面地干扰HA自然-受体键，即负责对许多细胞官能团并且尤其是肿瘤细胞的配位的作用力。

通过其与存在于细胞膜中的其受体的键接(并且随后内陷)，HA事实上参与对细胞寿命具有本质重要性的许多事件的激发，例如，粘附/增长过程和细胞迁移的调节，它在炎性过程中进入趋化性机理，在愈合过程和，如上所述，肿瘤细胞对转移的形成的迁移中发挥重要作用。

许多实体肿瘤事实上显示高量的HA，这于是可能促进肿瘤细胞部分上其它组织和器官的侵袭。

肿瘤形成例如，癌瘤、黑素瘤、淋巴瘤、乳房肿瘤、结肠-直肠和肺肿瘤、过度表达跨膜受体CD44：在这些细胞线中，采用抗受体抗体(它们随后“阻断”该受体，防止其与自然HA键接)进行的实验已经显示抑制增长和肿瘤转移的有效力力，这证实与其受体键接的HA的“干扰”如何引起对细胞寿命具有实质重要性的许多事件的失调，并因此表明HA实际参与肿瘤块的发展。

众所周知，已经在肿瘤领域中已使用了数年的具有令人满意的临床效果的一些抗肿瘤药物已经被化学修饰过以：

·克服它们的固有毒性的问题，目的是实施由以下构成的新的治疗策略：将抗肿瘤药直接引导至将它键接到HA上的肿瘤细胞，因为，如上面全面描述的那样，许多肿瘤表现型在它们的细胞表面上过度表达HA的特定CD-44受体(这是活性靶向机理，该机理通过降低药物全身毒性使该药物的细胞效力增加)。聚合物的键接和内在化还将药物运载在肿瘤细胞内部，增加其效力；

·增加它们的可溶性(已经证实，脂溶药物与强亲水性分子例如，HA的键接显著地增加药物本身在循环系统中的可溶性)。

化疗药物在循环床中的可溶性事实上代表它们的药理学效力的基本条件，然而，在各种肿瘤类型中证明是极其活性的一些药物，例如，喜树碱和它们的伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)衍生物，紫杉醇和生物碱，长春花属衍生物，由于它们的高不溶性而具有与静脉内给药(和，对于激素类和抗激素类还有肌内)有关的问题，该问题可能限制和制约它们的临床应用。

由于上面列举的原因(可溶性和毒性)，已经合成了新的化疗药物，它们由一些含内酯环的抗肿瘤药(如，多柔比星、紫杉醇、长春新碱、长春碱、和喜树碱的衍生物)与透明质酸(HA)的化学键(借助于由氨基酸或带短氨基酸链的肽构成的间隔物直接或间接键接)或简单的缔合产生(美国专利6,291,671)。

其它轭合物包括与聚合物键接的抗肿瘤药如紫衫醇和喜树碱，该聚合物由可能与HA结合的聚谷氨酸构成(美国专利5,977,163)。

其它的新型化疗药物也是已知的，代表是以共价键方式同时与HA(用二酰肼化学修饰)和载体如聚合物羟丙基甲基丙烯酰胺键接的抗肿瘤多柔比星(国际专利申请WO 02/090390)。