[发明专利]制备苯并氮杂化合物或其盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备苯并氮杂(＝benzazepine)化合物或其盐以及其中间体化合物或其盐的方法。更具体地说，它涉及一种制备--通式(1)的苯并氮杂化合物(其中X¹是卤素原子，R¹和R²独立地是低级烷基基团)或其盐(以下，这些化合物，包括其盐，有时被称作“苯并氮杂化合物(1)”或简称“化合物(1)″)：

，以及中间体化合物，通式(4)的苯甲酸化合物(其中R¹和R²按上面定义)，或其盐(以下，这些化合物，包括其盐，有时被称作“苯甲酸化合物(4)”或简称“化合物(4)″)的方法。：

背景技术

已知，上式(1)的苯并氮杂化合物或其盐可用作中间体以制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性苯并氮杂化合物，例如，如下文所提及的化合物(10)(参见JP-A-4-154765)。

又知，苯并氮杂化合物(1)可按照如下面反应路线A和B所示方法制备(参见JP-A-4-154765和Kazumi Kondo等，Bioorganic&MedicinalChemistry 7(1999)，1743-1754页)。

反应路线A：

其中R¹、R²和X¹按上面定义。

反应路线B：

其中R¹、R²和X¹按上面定义。

然而，上面反应路线A和B所示方法不适合以工业规模来生产要求的化合物(1)。就是说，反应路线A中要使用的起始化合物(4)几乎无法高收率和高纯度地制取，因此，反应路线A的方法不适合作为工业方法。此外，反应路线B的方法也不能以高收率和高纯度生产出要求的化合物(1)，因此，它不适合作为工业方法。

进一步得知，上式(4)的苯甲酸化合物可用作中间体制备具有后叶加压素拮抗活性的药物活性苯并氮杂化合物(参见JP-A-4-154765)。苯甲酸化合物(4)通常按照如下面反应路线C所示的方法制备(参见YasuhiroTorisawa等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，10(2000)，2493-2495页)。

反应路线C：

发明公开

本发明的一个目的是提供一种生产苯并氮杂化合物(1)的改良方法，它可在工业规模上以高收率和高纯度生产出要求的化合物，因此适合作为生产苯并氮杂化合物(1)的工业方法。

本发明另一个目的是提供一种在工业规模上以高收率和高纯度生产中间体苯甲酸化合物(4)的方法。

本发明进一步的目的是提供一种在工业规模上以高收率和高纯度生产如下文定义的药物活性化合物(10)的方法。

经过集中研究后，本发明人发现，通式(1)、(4)和(10)的要求的化合物或其盐可按照下述方法在工业规模上以高收率和高纯度生产。

因此，本发明包括以下特征。

1.一种生产通式(1)的苯并氮杂化合物或其盐的方法：

其中X¹是卤素原子，R¹和R²独立地是低级烷基基团，该方法包括：令通式(2)的苯并氮杂化合物或其盐：

其中X¹按上面定义，与通式(3)的酰胺化合物或其盐，在羰基化试剂的存在下起反应：

其中R¹和R²按上面定义并且X²是卤素原子。

2.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：

其中R¹和R²按上面定义，该方法包括令通式(11)的酰胺化合物或其盐：

其中R¹和R²按上面定义，与通式(19)的化合物起反应：

X⁶COCOX⁷(19)

其中X⁶和X⁷独立地是卤素原子。

3.一种生产通式(4)的苯甲酸化合物或其盐的方法：