[发明专利]4－氨基－2－(2,6－二氧哌啶－3－基)异吲哚啉－1,3－二酮化合物的制备方法

说明书

1.相关申请的交叉参考

本申请要求2005年6月30日提交的美国临时申请号60/696,224的优先权。

2.技术领域

本发明提供了用于降低哺乳动物的肿瘤坏死因子α水平或活性的化合物的制备方法。更具体地，本发明提供了未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮化合物的制备方法。

3.背景技术

在许多疾病状况中涉及肿瘤坏死因子α或TNF-α的过量的或不受调节的产生。这些疾病状况包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等，Nature330，662-664(1987)和Hinshaw等Circ.Shock 30，279-292(1990))、恶病质(Dezube等，Lancet 335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫综合征(Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。文献中已经显示某些取代的2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉能降低TNF-α的水平，如国际公开号WO 98/03502和Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9，1625-1630(1999)。

已经证明有一定治疗价值的取代的异吲哚-1，3-二酮为2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮(THALOMID^TM)。已经证明或相信该化合物可以用于治疗或预防多种疾病和状况，包括但不限于炎症、自体免疫疾病、癌症、心脏病、遗传疾病、过敏症、骨质疏松症和狼疮。

美国专利号6,395,754和5,635,517公开了合成未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮化合物的现有方法。尽管这些方法可以用于制备未取代和取代的4-氨基-62-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮化合物，但是仍然需要制备该化合物的替代或改进的方法，特别是用于工业生产规模的方法。

本申请第2部分中对任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本发明的现有技术。

4.发明内容

本发明提供了制备未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮化合物的有效方法，特别是未取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备方法。

一方面，本发明提供了制备式(I)的未取代或取代的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-1，3-二酮化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物或多晶型物的方法：

其中该方法包括用式(V)所示的环化剂环化式(II)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺化合物或式(IIA)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-异谷氨酰胺化合物或其盐；

其中R¹为H、F、苄基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基或(C₂-C₈)炔基；X和Y的每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。在一些实施方式中，式(I)或(II)中的R¹为H。

在一些实施方式中，环化剂为式(VI)的羰基二咪唑化合物：

其中，每个R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H、烷基、卤素、硝基、氰基、酰基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基或烷氧甲基。在具体实施方式中，羰基二咪唑化合物为1，1’-羰基二咪唑(即其中式(VI)中的每个R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷分别为H)。在进一步的实施方式中，式(II)的化合物和1，1’-羰基二咪唑的比例为约1∶1至约1∶1.2。

在另一实施方式中，环化反应在乙腈中进行。在另一实施方式中，环化反应在四氢呋喃中进行。在进一步实施方式中，环化反应温度约为80℃-约87℃。在另一实施方式中，环化反应时间约为1小时至约5小时。