[发明专利]4－氨基－2－(2,6－二氧哌啶－3－基)异吲哚啉－1,3－二酮化合物的制备方法

权利要求书

1.制备式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体的方法，

包括用式(V)的环化剂环化式(II)或式(IIA)的化合物或其盐的步骤，

其中R¹为H、F、苄基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基或(C₂-C₈)炔基；X和Y每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物是环化的。

3.根据权利要求1所述的方法，其中式(IIA)的化合物是环化的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物为溶剂化物，该溶剂化物为水合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的环化剂为羰基二咪唑化合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的羰基二咪唑化合物为1，1’-羰基二咪唑。

7.根据权利要求6所述的方法，其中式(II)或式(IIA)的化合物和1，1’-羰基二咪唑的比率约为1∶1至1∶1.2。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述的环化步骤在溶剂中进行。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈或N-甲基吡咯烷酮。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈，反应温度为约80℃-约87℃。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的反应时间为约1小时-约5小时。

12.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)或式(IIA)中的化合物通过用还原剂分别还原式(III)或式(IIIA)的化合物进行制备：

其中R¹为H、F、苄基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基或(C₂-C₈)炔基。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述还原剂为氢和10％Pd/C。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氢的压力约为2.76巴-3.45巴。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的溶剂为甲醇。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述的式(III)或式(IIIA)的化合物通过将3-硝基邻苯二甲酸酐分别和式(IV)或式(IVA)的化合物反应来制备：

其中R¹为H、F、苄基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基或(C₂-C₈)炔基。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的反应在溶剂中进行。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的溶剂为二甲基甲酰氨。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的反应温度为约80℃-约87℃。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述的式(I)化合物为游离胺。

22.根据权利要求21所述的方法，进一步包括摩尔比约为1∶1的游离胺和酸反应形成酸盐的步骤。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的酸为盐酸。