[发明专利]含有铁螯合剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有铁螯合剂的药物组合物。更具体地，本发明涉及适 于胃肠外施用并能提供所纳入活性化合物的缓慢和持续释放的组合物。 在另一方面，本发明涉及可纳入到药物组合物中以实现持续释放并特别 适于递送铁螯合剂的药物载体。本发明还涉及制备这种组合物的方法、 可用于重构所述组合物的粉末和试剂盒、以及所述组合物的用途。

背景技术

多年来已经使用铁螯合剂用于诊断和治疗。可采用很多标准对其进 行分类，所述标准比如其来源(合成的与生物学产生的分子)、其与溶 剂如水(疏水性与亲水性)的相互作用或者其化学计量的相互作用。一 个用于治疗的铁螯合剂的实例是去铁敏。例如，药物产品Desferal^含有 甲磺酸盐形式的去铁敏。

去铁敏用于治疗慢性铁过载(chronic iron overload)和在不能耐受静 脉切开术的患者中与迟发性皮肤卟啉病相关的铁过载，所述慢性铁过载例 如在伴随病症不包括静脉切开术的患者中输血性含铁血黄素沉着症、重症 地中海贫血、铁粒幼红细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血、以及其它慢 性贫血、特发性(原发性)血色素沉着症中的慢性铁过载。此外，去铁敏 被指明用于治疗急性铁中毒、具有铝相关骨病的晚期肾衰患者中的慢性铝 过载、渗析性脑病或铝相关的贫血。

更近些时候，已发现铁螯合剂可用于预防神经元变性，治疗神经元 损伤和支持神经元再生。

Ben-Shachar D.等(J.Neurochem.，vol.56，1991，1441-1444)公开了通 过施用铁螯合剂去铁敏(Desferal)延缓6-羟基多巴胺诱导的黑质纹状体多 巴胺神经元的变性。

为了避免直接向脑内注射来治疗神经退行性疾病尤其是帕金森病 的需要，开发了新型的铁螯合剂并公开于例如WO 00/74664中，人们 相信其具有显著增加的亲脂性。基于所述新化合物的改进的理化性质， 暗示这些化合物可能能够穿越血脑屏障，使得它们在静脉内施用后渗透 到脑组织中，并因此使更可行和方便的治疗方案成为可能。另一方面， 众所周知，开发新的治疗实体总是充满挑战、费时耗资的，并且最重要 的是伴随着重大的临床风险。实际上，极少有在体外或甚至在临床前研 究中具有有希望的药理特性的候选新药在随后的临床研究中实际上被 证明是安全和有效的。关于在WO 00/74664中公开的化合物，不知它 们在帕金森病或与神经元变性相关或与需要神经元再生相关的任何其 它病症的治疗中是否确实是临床上有效的。

进一步设想铁螯合剂在神经元再生中的有益效果可能与其抑制或 延迟瘢痕形成的能力有关。铁螯合剂的这些临床应用公开于例如WO 98/51708和EP 0 878 480中。建议通过任何口服或可注射途径(包括直 接局部注射)施用于受影响的组织。

为了将铁螯合剂用于新的治疗应用，理想的是：它们以能直接施用 到受影响的组织和部位并具有延长的效力(优选比已知的市售水溶液长 得多)的制剂来提供，以避免对敏感组织或器官的频繁施用。

一些开发铁螯合剂的持续释放制剂的努力是已知的。例如，Lowther N.等(Drug Dev.Ind.Pharm.，vol.25，iss.11，1999，1157-1166)描述了正 癸烷磺酸去铁敏-B的基于油的可注射贮库制剂。其中活性成分以混悬形 式引入的油性载体液体包含芝麻油、油酸乙酯以及通常至少一种表面活 性剂。所述组合物的释放特性证实全部的正癸烷磺酸去铁敏-B处于持续 释放的形式。另一方面，所述组合物中的表面活性剂比如Tween^80和 Span^85会导致组织刺激。另外，所述活性化合物从混悬剂中的体外释 放似乎延长至约12小时，这对于避免重复胃肠外施用来说可能不够长。

Schlicher，E.J.et al.(Int.J.Pharm.vol.153，1997，235-245)描述了去铁 敏的微粒组合物。所述微粒由丙交酯-乙交酯共聚物(一种疏水性生物可降 解聚合物)制备。然而，所述微粒的药物载荷能力太低以至不能容纳将在 至少数天的时间内有效的活性化合物剂量。而且，已知丙交酯-乙交酯共聚 物降解成酸性反应产物，所述酸性反应产物可使得所述微粒内的微环境基 本呈酸性，这会导致酸不稳定的去铁敏的降解。