[发明专利]包含熊果苷，抗坏血酸，橄榄苦苷及其衍生物的分子复合物及其在医药领域的相关应用

说明书

本发明涉及一种包含熊果苷，抗坏血酸，橄榄苦苷或其衍生物的 分子复合物及其在医药领域的相关应用。更特别地，本发明涉及包括 上述的分子复合物的组合物，用于皮肤，粘膜和浆膜的治疗，例如用 于皮肤老化，皮肤色素沉着过度和皮肤疾病的治疗。

目前，α熊果苷，一种天然的对苯二酚衍生物，因为它是一种酪 氨酸酶抑制剂，因此广泛用于化妆品领域作为漂白剂。相关的文献和 专利JP 2002265316，JP 2002145759，JP 2003277261，JP 2003277261， JP 2004115392公开了以0.05到10％的浓度范围使用这种化合物。然 而，已知熊果苷可诱发反常的色素沉着过度。为了解决这个问题，提 出了添加对苯二酚，壬二酸和曲酸(cogic酸)到含有熊果苷与抑制 甲状腺素形成的其他物质的组合物中的各种方案。

化妆品领域中熊果苷推荐以0.5到1％，到高达2％的可变浓度应 用。这些浓度是标准化的，因为在熊果苷的延长应用期间，尤其是以 高于1-2％的剂量，可能引起反常的色素沉着过度。这些色素沉着 过度反应是明显地可证明的，而且不能通过增加酪氨酸酶来确定，因 为，如果该酶被抑制，与甲状腺素产生相关的基因1逆多聚酶转录没 有增加，但是是长期的(Pigment Cell Res.1998 febr；11(1)：12-7)。 熊果苷通过除了诱导酪氨酸酶活性之外的机制，增加了培养的人黑色 素细胞的色素沉着。使用高的而且长期的熊果苷剂量之后反常的色素 沉着过度，是由转录前的定位原因所致。反转录酶表明存在增加的内 皮素-1表达和内皮素b受体。实际上，内皮素伴随增加的酪氨酸酶 mRNA表达，并由增加的酪氨酸酶mRNA表达增强。而且，所有的这 些第八因子都与TNFα，“肿瘤坏死因子α”表达相关，其在炎症后 的色素沉着过度的形成，雀斑痣皮炎(solaris)、牛皮癣、组织痊愈 的形成，以及在急性和慢性炎性过程中起关键作用(J.Invest Dermatol.April；116(4)：571-7.The role of epidermal endothelin cascade in the hyperpigmentation mechanism of lentigo senilis，Kadono S et Al.)。因此，内皮素B受体增加， 在反常的色素沉着过度或雀斑痣皮炎(solaris)以及炎症后的色素沉 着过度中起关键作用。而且，暴露到太阳下之后，ET1细胞因子可诱 导TNF-α表达的高表达，ET1细胞因子与增加的TNF α表达严格相关， 其在黑色素生成中发挥重要作用，因而超过甲状腺素作用。

根据上述，非常明显，需要能克服含有熊果苷的已知组合物的缺 点的新制剂。

本发明的作者目前已经制备了包含熊果苷，抗坏血酸和橄榄苦苷 或其衍生物，和任选地紫罗烯聚合物的分子复合物。该复合物代表一 种新的稳定的分子，其允许获得任何组合物的制品，包括浓度高于已 知组合物的熊果苷，而不显示反常的色素沉着过度现象；因此该复合 物本身代表一种新的分子。

特别地，通过在合适的反应条件下以相等的比例，混合α熊果苷， 抗坏血酸和橄榄苦苷和，任选地，紫罗烯聚合物，开发了一种这些化 合物之间的三或四分子复合物，其中橄榄苦苷的苯基的羟基与抗坏血 酸的羟基反应，提供了抗氧化性和稳定性；熊果苷的苯基的对羟基与 抗坏血酸的游离羟基相互作用，从而形成稳定的键合，其中氧获得负 电荷。因此，三分子复合物具有下式(I)：

上述化合物之间的相互作用为抗坏血酸作用提供了更好的稳定性 和有效性。而且，通过添加紫罗烯聚合物，抗坏血酸的氧原子上的负 电荷将与带有正电荷的紫罗烯聚合物的胺氮相互作用，从而形成具有 下式(II)的四分子复合物：

(II)

上述化合物之间的相互作用描述于图1中。

在本发明的制品中，α熊果苷，抗坏血酸(LAA)和含有橄榄苦苷的 洋橄榄(olea europea)和，任选地，紫罗烯聚合物，浓度应该以与 将形成独特分子的复合物相同的比例，其不仅通过抑制酪氨酸酶活性 而发挥作用，而且同时通过抑制诱导ET1释放以及刺激TNFα形成的 其它信号的所有级联机制，显示上游的作用，后者是直接涉及反常的 色素沉着过度的因子之一。