[发明专利]光学活性（S或R）－α－氨基酸及光学活性（S或R）－α－氨基酸酯的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及由α-氨基酸酯(外消旋体混合物)同时获得光学活性(S或R)-α-氨基酸和作为其对映体酯的光学活性(R或S)-α-氨基酸酯的方法。这些光学活性α-氨基酸及其酯是可以用作具有生理活性的天然物及药品的原料或合成中间体的化合物(例如，参见非专利文献1、专利文献1-5)。

背景技术

以往，作为光学活性α-氨基酸及其酯的利用脂肪酶进行对映选择性水解反应的制造方法，例如已公开了在猪胰脏脂肪酶、源于洋葱伯克霍尔德菌(假单胞菌)(Burkholderia cepacia(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶、源于酒曲菌(Rhizopus)的脂肪酶的存在下，使各种氨基酸酯在水中仅选择性地水解为对映体中的一种，从而得到光学活性(S)-氨基酸及光学活性(R)-氨基酸酯的方法(例如，参见非专利文献2)。

但是，这些方法要使用大量的酶，总的来说，作为酶对对映体之间的选择性指标的E值低，当作为生成物的光学活性羧酸为水溶性时，反应完成后不容易100％地从水溶液中回收，此外还存在着在大量水的存在下基质本身水解导致光学纯度下降的问题。还有，E值作为光学理论上的光学分离选择性的指标得到了广泛应用(例如，参见非专利文献3)。

另外，作为以往光学活性α-氨基酸及其酯的利用蛋白酶进行对映选择性水解反应的制造方法，例如公开了在α-糜蛋白酶、卡斯柏格枯草杆菌、枯草杆菌蛋白酶BPN’的存在下，使酪氨酸乙酯在乙腈中仅选择性地水解为对映体中的一种，从而得到光学活性(S)-酪氨酸及光学活性(R)-酪氨酸酯的方法(例如，参见非专利文献4)。其中改变乙腈中的水含量进行了各种反应，相对于溶剂乙腈为5～10％时得到了最好的结果。

但是，在水含量相对于基质为10当量以下这种极少量的体系中，水解并不进行。在该文献采用的体系中，不容易完全抑制氨基酸酯本身的水解，并且基质相对于溶剂的浓度低，在工业上是不可取的方法。

另外，作为以往光学活性α-氨基酸及其酯的利用蛋白酶进行对映选择性水解反应的制造方法，例如公开了在α-糜蛋白酶、卡斯柏格枯草杆菌、枯草杆菌蛋白酶BPN’的存在下，使酪氨酸乙酯在乙腈-水混合溶剂中仅选择性地水解为对映体中的一种，从而得到光学活性(S)-酪氨酸及光学活性(R)-酪氨酸酯的方法(例如，参见非专利文献4)。其中改变乙腈中的水含量进行了各种反应，当水相对于溶剂乙腈为5～10％(v/v)时得到了最好的结果。

但是，对于上述反应体系，在水含量相对于基质为10当量以下这种极少量的体系中，水解并不进行，另外，也未提起。在本发明使用的体系中，作为基质使用的水量大，不容易完全抑制氨基酸酯本身的水解，并且基质相对于溶剂的浓度低，在工业上是不可取的方法。

非专利文献1：J.Med.Chem.，46，4533(2003)

非专利文献2：Chirality.，8，418(1996)

非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.，104，7294(1982)

非专利文献4：Biotechnology Letters，13，(5)，317(1991)

非专利文献5：“化学辞典”，东京化学同人出版，948页(2000年)

专利文献1：WO9706162

专利文献2：WO2005063198

专利文献3：WO2004084812

专利文献4：WO9803473

专利文献5：WO2005051304

发明内容

本发明的课题在于解决上述问题，通过简便的方法，利用使用酶的水解反应以高E值由α-氨基酸酯(外消旋体混合物)同时制造光学活性(S或R)-α-氨基酸和作为其对映体酯的光学活性(R或S)-α-氨基酸酯的方法。

以往，通过α-氨基酸酯(外消旋体混合物)的对映选择性水解来制造α-氨基酸通常是按以下方法进行，即，在水解酶的存在下，在以水为主的溶剂中使大量水和外消旋体的β-氨基酸酯反应。其原因是认为对于作为基质的外消旋体α-氨基酸酯的水解反应，水量越多，就越能促进反应。为了解决上述问题，本发明人进行深入研究，从而发现一种新型反应体系，其中在脂肪酶或蛋白酶的存在下，通过在有机溶剂中使水和α-氨基酸酯(外消旋体混合物)进行反应，基本上完全抑制了由水引起的易水解基质(β-氨基酸酯)本身发生水解(这导致光学纯度下降)，并且可以完全回收通常因具有水溶性而难以分离的光学活性α-氨基酸，与以往技术相比，该反应体系提高了收率、选择性、操作性等，作为工业制造方法更有优势。