[发明专利]治疗焦虑症和鉴定抗焦虑剂的方法

说明书

相关申请的交互参考

本申请要求2005年8月23日提交的美国临时申请号60/710,385的优先权，将该临时申请完整引入本文作为参考。

发明领域

本发明一般涉及神经药理学领域。本发明描述了用于治疗神经精神病症如焦虑症的方法。还描述了鉴定减轻受试者中焦虑的化合物的方法。

发明背景

在本说明书全文引用多种出版物，包括专利、公布的申请、技术文章和学术文章。将这些引用的出版物的每个都完整引入本文作为参考。

血管紧张肽IV受体(AT4R)也称作胰岛素调节的膜氨肽酶(IRAP)，首先在1992年被描述为六肽血管紧张肽IV(AT4)的高亲和性结合位点(Swanson，GN等人Regul.Pept.(1992)40：409-19)。AT4R是锌金属肽酶的M1家族成员并且是II型跨膜蛋白，即它的活性位点是细胞外的(Keller，SR等人J.Biol.Chem.(1995)270：23612-18)。定位研究已经阐明AT4R在肾、心脏和肾上腺组织中被发现(Baker，KM等人Am.J.Physiol.(1990)259：H324-32；Slinker，BK等人Cardiovasc.Res.(1999)42：660-9；Hamilton，TA等人Peptides(2001)22：935-44；和Abrahamsen，CT等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2002)301：21-8)。在中枢神经系统中，蛋白质印迹和原位杂交实验表明在海马和内鼻、额叶前部和岛叶皮质中发现高水平的AT4R。黑质、下丘脑和边缘区如杏仁核中的水平也是适当高的(Thomas，WG等人Int.J.Biochem.Cell Biol.(2003)35：774-9)。AT4R在脑中的差别分布已经促使进行大量研究来鉴定这些受体在中枢神经系统功能中的生物学作用。

一些文献报告指出AT4R影响认知功能的多个方面。例如，一种AT4R配体AT4的中枢灌注促进啮齿动物被动回避模型中的记忆保留和恢复(Wright，JW等人Brain Res.Bull.(1993)32：497-502；和Braszko，JJ等人Pharmacol.Res.(1998)38：461-8)。类似地，发现长期AT4灌注提高Morris水迷宫(Morris Water Maze)中的表现(Pederson，ES等人Regul，Pept.(1998)74：97-103)。此外，发现AT4的合成类似物逆转莨菪胺或者双向穿通通路损伤诱导的记忆缺失(Perderson，ES(1998)；和Wright，JW等人J.Neurosci.(1999)19：3952-61)。与AT4R的认知增强作用一致的是，已经报道AT4R增强海马片层中的长程增强效应和钾引起的乙酰胆碱释放(Wayner，MJ等人Peptides(2001)22：1403-14)。

认为AT4影响认知过程的机制是通过关闭AT4R的组成型活性肽酶活性。AT4R活性的抑制导致参与认知过程的几种神经肽酶的升高的突触水平(Kovacs，GL和De Wied，D Pharmacol.Rev.(1994)46：269-291)。这些神经肽包括催产素、生长抑素、胆囊收缩素8、加压素和物质P(Herbst，J.J.等人Am.J.Physiol.(1997)272，E600-E606；和Matsumoto等人Eur.J.Biochem.(2000)267：46-52)。尽管肽酶活性的确切的认知序列还有待阐明，但是阻断AT4R肽酶活性似乎不影响其他神经肽如GnRH、神经肽Y、TRH、黑皮质素、α-MSH、甘丙肽或降钙素。此外，AT4似乎不通过结合AT4R的活性位点而抑制该酶。相反，AT4结合近膜区而诱导AT4R的构象改变。AT4与AT4R结合的结果是AT4R的肽酶活性的抑制(Albiston，AL等人Trends in Endo.Metabol.(2003)43：72-77)。