[发明专利]作为哌嗪和哌啶衍生物的前药的N－氧化物

说明书

本发明涉及某些哌嗪和哌啶衍生物的N-氧化物并且涉及用于制备这些化合物的方法。本发明还涉及在此公开的化合物的用途，其用于生产产生有益效果的药物。这里公开了有益效果，或者根据本说明书和本领域常识，有益效果对于本领域技术人员是明显的。本发明还涉及本发明化合物的用途，其用于生产用于治疗或预防疾病或病症的药物。更具体地，本发明涉及一种治疗疾病或病症的新用途，在此公开了所述的疾病或病症，或者根据本说明书和本领域常识，所述的疾病或病症对本领域技术人员是明显的。在本发明实施方案中，在此公开的特定化合物可用于生产对治疗CNS病症有用的药物，特别是治疗焦虑症(包括泛化性焦虑症和急性焦虑症)、强迫性障碍、攻击行为、成瘾(包括瘾和复发)、抑郁症、孤独症、眩晕、精神分裂症和其它精神障碍、帕金森病及其它运动障碍和认知及记忆紊乱。

精神药物性哌嗪和哌啶衍生物

精神药物性哌嗪和哌啶衍生物例如可从WO 97/036893、WO00/029397和WO 01/085725得知。bifeprunox、SLV308和SLV318，即这三项专利申请的主要物质之间存在惊人的结构相似性。然而，同样惊人的是它们的药理学性质的不同，并因而它们的治疗可能性也不同。Bifeprunox是多巴胺-D₂受体部分激动剂和5-羟色胺5-HT_1A受体完全激动剂，在临床试验中作为非典型抗精神病药物(见R.Feenstra等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，11，2345-2349，2001)。SLV318是多巴胺-D₂受体完全激动剂和5-羟色胺5-HT_1A受体部分激动剂，目前正评价其作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的潜力。SLV308是多巴胺-D₂受体部分激动剂并且同时是5-羟色胺5-HT_1A受体完全激动剂。其处于用于治疗帕金森病的临床试验中(见R.Feenstra等，Drugs of the future，26(2)，128-132，2001)。

在大鼠、猴子以及更后来在人中的代谢研究显示，SLV308主要通过氧化作用，随后通过葡糖苷酸化作用进行代谢。但是在口服施用SLV308后，在所有三种物种的血浆中还检测出它的N-去甲基类似物和它的N-氧化物。在人中，N-氧化物约占施用剂量的30％。

在药物研发中，常规研究代谢产物的活性、毒性等。在证明SLV308的N-氧化物是人中的代谢产物后，合成并筛选了该化合物。在体外它显示几乎是无活性的：它对母体化合物对其显示出高亲和力的受体的亲和力非常低或者低于检测极限。这些发现证实，在这种情况下出现了N-氧化物的最常见情况之一：代谢灭活。最初的体内试验，其中将N-氧化物由静脉内施用，似乎证实了体外的发现：N-氧化物显示出仅具有约十分之一的母体化合物活性。当经口施用后检测N-氧化物时，意外发生了：其在那时显示与SLV308具有等效的活性。

N-氧化物

N-氧化物从1894年以来就是已知的。如今，众所周知N-氧化物是许多叔胺的代谢产物，并且在多数情况下它还是叔胺和它们的N-去烷基化类似物之间的中间产物。多数但不是全部的叔胺药物产生N-氧化物。仅举几个例子，例如吗啡、丙咪嗪、丙嗪、肉桂苯哌嗪和烟碱。N-氧化发生的程度从痕量到接近定量转换(quantitativeconversion)变化。一些N-氧化物显示比它们相应的叔胺更有效。最著名的这种实例是甲氨二氮卓(Librium)，其为在精神病学和一般医学中最常用的药物之一。然而更多情况下，发现N-氧化物比它们相应的叔胺具有较小的效力，并且通常认为N-氧化是代谢灭活。尽管N-氧化物通过化学方法很容易还原成它们相应的叔胺，在人身体中其以不同程度发生。一些N-氧化物经历几乎定量的还原转化变成相应的叔胺，在其它情况下，该转化仅为痕量反应或甚至完全不存在。(M.H.Bickel：“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。