[发明专利]具有碳酸酐酶抑制活性的荧光磺酰胺衍生物及其作为治疗和诊断剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医疗和药物领域，特别涉及磺酰胺衍生物，其制备过程，其作为药剂和诊断工具的应用以及包含它们的组合物。

背景技术

人们已在多年前发现许多磺酰胺具有碳酸酐酶(CA，EC 4.2.1.1)抑制属性(Supuran，CT；等人；Med.Res.Rev.2003，23，146-189；Supuran，C.T.；Scozzafaua，A.；Conway，J.(Eds.)Carbonic anhydrase-its inhibitors and activators，CRC Press(Taylor and Francis Group)，Boca Raton，Florida，2004，pp.1-363，以及其中引用的参考文献；Casini，A.；等人；Curr.Cancer Drug Targets 2002，2，55-75；Pastorekoua，S.；等人；J.Enz.Inhib.Med.Chem.2004，19，199-229；Scozzafaua.A.；等人；Curr.Med.Chem.2003，10，925-953)同时不同程度地抑制体外和体内肿瘤细胞生长(参见上文以及Parkkila，S.；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97，2220-2224；Teicher，B.A.，等人.；Anticancer Res.1993，13，1549-1556；Supuran，CT；Scozzafaua，A.；Eur.J.Med.Chem.2000，35，867-874；Supuran，CT；Scozzafaua，A.；J.Enz.Inhib.2000，15，597-610；Scozzafaua，A.；Supuran，CT；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1117-1120；CT Supu-ran，等人；Bioorg.Med.Chem.2001，9，703-714).该过程中所包含的15个当前已鉴定的人CA中的确切同工酶目前仍为未知，但CA IX(Pas-torek，J.，等人；Oncogene 1994，9，2788-2888；Opausky，R.；等人；Genomics 1996，33，480-487)和CA XII(Tureci，O.；等人；Proc.Natl.Acad. Sci.USA 1998，95，7608-7613)作为主要存在于肿瘤中的同工酶的发现为该领域的具体研究提供了一个起点。在“CA-肿瘤关系”早年的研究中另一知之甚少的问题是为何属于同一肿瘤类型(例如，白血病，非小细胞肺癌，卵巢，黑素瘤，结肠，CNS，肾，前列腺或乳腺癌)的各种肿瘤细胞系对磺酰胺的抑制显示出极大的差别，其GI₅₀(抑制50％肿瘤细胞生长的抑制剂的摩尔浓度)值的范围通常在30μM-10nM范围之内(Eur.J.Med.Chem.2000，35，867-874；J.Enz.Inhib.2000，15，597-610；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1117-1120；Bioorg.Med.Chem.2001，9，703-714)。随后才发现CA IX/XII并未出现在所有的肿瘤类型中，(Carbonic anhydrase-its inhibitors and activators，CRCPress(Taylor and Francis Group)，Boca Raton，Florida，2004，pp.1-363，以及其中引用的参考文献；J.Enz.Inhib.Med.Chem.2004，19，199-229；Curr.Med.Chem.2003，10，925-953)此外，通过乏氧可诱导因子HIF-I对CA9基因的直接转录激活，(当时得到最好研究的)同工酶IX的水平将响应乏氧而急剧上升(Wykoff，CC；等人；Cancer Res.2000，60，7075-7083)。随后肿瘤中的CA IX表达也被证明为一种不良预后的信号(Potter，C.P.S.；Harris，A.L.；Brit J.Cancer 2003，89，2-7)。