[发明专利]用于治疗动脉粥样硬化和/或相关心血管疾病的核受体激动剂

说明书

本发明涉及化合物在治疗动脉粥样硬化和/或与动脉粥样硬化相关的心血管疾病中的新应用。本发明特别涉及所述化合物在治疗动脉粥样硬化和/或与动脉粥样硬化相关的心血管疾病和/或涉及平滑肌细胞(SMC)过度增殖的病症中的应用，所述的涉及平滑肌细胞(SMC)过度增殖的病症诸如支架内再狭窄、静脉-移植物疾病、移植动脉硬化和动静脉短路故障。

目前支架在治疗冠状动脉狭窄中的广泛应用显著地增加了支架内再狭窄损害的发生率。在患者亚群中，支架诱发的动脉损伤与细胞活化和平滑肌细胞再进入细胞周期有关，这导致生长过度的细胞增殖和基质产生，且由此导致腔狭窄。

经证实可成功地降低支架内再狭窄发生率的策略的目的在于抑制平滑肌细胞增殖。值得注意的是，用雷帕霉素(西罗莫司)涂敷支架导致细胞周期在G1/S过渡时停止，而用紫杉醇涂敷通过稳定微管诱导有丝分裂阻断。尽管这些手段提供了一定的希望，但是它们也存在某些局限，诸如抑制所有细胞，包括内皮细胞生长的雷帕霉素和紫杉烷类的特异性阻止了支架化管壁的适当再内皮化，由此存在发生不需要的全身毒性作用和损伤愈合不适当的风险。

旁路手术为治疗冠状动脉疾病的已确立的干预。冠状动脉旁路移植(CABG)术已恢复到达因冠状动脉疾病而丧失了血液的心脏组织的血流。在旁路手术过程中，通过手术方式将在冠状动脉中的阻塞周围携带氧合的血液的新移植血管从体内的另一个位置上移开。该移植血管为从例如腿，臂或胸部取出的健康动脉或静脉。然后将其转移到心脏的外部。

隐静脉和乳房内动脉常常用作分流术材料。动脉分流术具有优于静脉分流术的显著特性，而在静脉分流术中，可能发生静脉-移植物疾病，导致每年有10-30％的患者发生静脉-移植物故障。静脉-移植物疾病是可以由机械应变导致的平滑肌细胞过度增殖的结果。乳房动脉相对较短，从而限制了可利用的分流术材料的量。因此，重要的是改善静脉分流术在寿命增强方面的功能。

移植动脉硬化是器官移植后长期器官衰竭的原因并且涉及植入器官动脉内的平滑肌细胞过度增殖，从而产生阻塞血流的集中性的内膜损害。

将动静脉短路施用于血液透析患者，而这种短路的故障是静脉血管壁的不成比例的机械牵张造成的，从而导致短路的静脉部分中血管平滑肌细胞超常增生。用血管内支架放置治疗衰竭的动静脉短路。

平滑肌细胞由此在血管病理情况中起关键作用，诸如上述的血管成形术后(支架内)再狭窄，移植动脉硬化，冠状动脉旁路手术，动静脉短路故障后和动脉粥样硬化中的静脉-移植物疾病。尽管前两种和最后两种类型的血管疾病分别在动脉血管壁和静脉血管壁中发生，但是平滑肌细胞超常增生是这些大血管疾病发作和发展的关键因素。各种刺激物涉及平滑肌细胞增殖的开始，其中涉及活化的巨噬细胞的炎症途经得到充分确立。

在导致本发明的研究中，通过全基因组表达分析，本发明者揭示出在动脉粥样硬化条件下巨噬细胞和平滑肌细胞中特异性诱导的基因中有TR3核孤独受体(TR3，也称作Nur77，NAK1，NGFI-B，NR4A1)和促分裂原诱导的核孤独受体(MINOR，也称作NOR-1，NR4A3)和T-细胞的核孤独受体(NOT，也称作nurr1，NR4A2)。这三种基因形成转录因子核受体超家族中的单独的亚族，包括约60种等，包括雌激素受体和PPAR。经证实TR3，MINOR和NOT在人动脉粥样硬化损害，静脉-移植物疾病和支架内再狭窄(ISR)和猪动静脉短路-损害中表达。

为了评价体内损害形成过程中TR3样因子的功能，产生表达全长TR3或在使转基因表达定向于动脉平滑肌细胞的启动子控制下的所有三种转录因子(称作TR3dTA或ΔTA)抑制剂的转基因小鼠。通过颈动脉连接攻击小鼠，导致富含平滑肌细胞的损害形成。这类血管损害发生得相对较快并且可以视为再狭窄的数模型。表达TR3dTA的转基因小鼠与野生型小鼠相比发生基本上更大的新内膜。在具有这些数据的品系中，内膜超常增生在表达动脉平滑肌细胞中TR3的转基因小鼠中受到强烈抑制。

这些结果清楚地表明TR3，并且也可以想像到MINOR和NOT抑制富含平滑肌细胞的损害形成。因此，本发明发现TR3为抑制血管损害形成过程中平滑肌细胞过度增殖的保护因子。