[发明专利]SANGLIFEHRIN在HCV中的用途

说明书

本发明涉及可与亲环蛋白结合的大环内酯化合物如sanglifehrin类化合物的新用途。

Sanglifehrin是一类最初从放线菌(actinomycete)发酵肉汤中分离的多环大环内酯化合物。已经发现Sanglifehrin显示出结合亲环蛋白的活性，并且在Sanglifehrin A-D的情况下，显示出免疫抑制活性和对B细胞增殖及T细胞增殖的抑制活性。然而，与已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌素A和FK506不同，sanglifehrin没有FKBP结合活性或钙依赖磷酸酶抑制活性。因此，就化学结构和不同活性谱而言，Sanglifehrin提供了新的一类药物物质。

Sanglifehrin和用于制备它们的方法在WO 97/02285，WO 98/07743和US 006124453内描述。一系列sanglifehrin衍生物，mini-Sanglifehrin，在J.Am.Chem.Soc 2003，125(13)，3849-3859；J.Org.Chem.2000，65，9255-9260和Angew.Chem.Int.Ed.1999，38(16)，2443-2446内描述。

现在已惊讶地发现亲环蛋白结合性Sanglifehrin对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。

因此，本发明提供亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin用于预防或治疗丙型肝炎感染、HCV诱导的病症、或抑制肽基脯氨酸顺反异构酶活性、或与肝脏疾病相关的病况的用途。该活性剂还可以作为例如预防性疗法用于由HCV感染的母体分娩的新生儿或暴露于该病毒的健康护理工作者或移植受体例如肝移植受体，以消除移植后可能的复发HCV感染。

本发明涉及本文中统称为“Sanglifehrin”的大环内酯类化合物在预防或治疗丙型肝炎感染中的用途。Sanglifehrin自放线菌发酵肉汤分离。通常已知的Sanglifehrin包括sanglifehrin A至D，例如下式的Sanglifehrin

Sanglifehrin A至D的大环(macrocyclic ring)的特征在于i)位置1至6包含3-羧基六氢哒嗪基(piperidazinyl)羧酸残基，ii)位置7至9包含芳族α-氨基酸残基，和iii)位置10至12包含脂族α-氨基酸残基。该大环的剩余部分由羟基羧酸残基组成，从而在Sanglifehrin A至D的情况下，提供了该大环主环内的另外11个碳原子。

根据大环内酯化学中的常规作法，如以上就Sanglifehrin A所示的，将Sanglifehrin大环主环的原子加以编号，以大环内酯键的羰基基团的碳原子作为位置1而起始。

Sanglifehrin A至D还可以通过在该大环的位置23处经由烃基连接基团(liker group)连接的新的二环螺系统的存在来表征。

可以对Sanglifehrin A至D进行广泛的化学操作以得到Sanglifehrin类的其它大环内酯。此类操作包括该大环的断裂(特别是在内酯氧基基团处)，大环内酯与螺环系统之间的连接基团的断裂，和取代基组的操作，例如保护、衍生化或其它化学修饰；例如如下文所述的操作。其它修饰方法对本领域技术人员将是显而易见的。

根据本发明，已经发现Sanglifehrin就其抗丙型肝炎感染的生物活性而言具有特征性和完全新颖的活性谱。尤其已发现它们显示出如下文所述的活性的组合。

Sanglifehrin具有与先前已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌素类化合物及大环内酯类化合物(例如雷帕霉素和NIM811)不同的活性谱，表明Sanglifehrin具有不同于这些化合物的作用模式。因此，就结构和活性而言Sanglifehrin提供了新的一类药物物质，可以预期该药物物质将实质性地扩大免疫抑制性、抗炎性或抗病毒性疗法的范围；例如以避免或减少先前免疫抑制性和抗炎性疗法的不受欢迎的副作用和/或改善或扩展此类疗法以用于新的疾病领域或新的患者类型。