[发明专利]分离5－取代的四唑的方法

说明书

本发明涉及分离通式I的5-取代的四唑的方法：

其中R表示经取代的联苯基，其中环的闭合是由相应的腈在有机溶剂中加入碱金属叠氮化合物、碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物反应进行的。

5-取代的四唑可以通过氰基化合物和腈与叠氮化合物反应并再度包括HN₃与碱金属叠氮化合物或碱土金属叠氮化合物或有机锡叠氮化合物如三烷基或三芳基锡叠氮化合物反应而制得。在此，引用与沙坦类的制备相关的EP 443983 A1作为优选的与叠氮化钠、叠氮化钾和三乙基、三丁基锡或三苯基锡叠氮化合物的反应。特别是其中取代基为经取代的联苯残基的5-取代的四唑已知用作为药物。在此主要地值得一提的沙坦类例如缬沙坦、氯沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦。这些5-取代的四唑的特征在于，在由腈类或氰化物生成四唑环的反应过程中存在不同的亲水或亲脂作用的取代基，其中在缬沙坦和坎地沙坦的情形下，用于制备所希望的终产物，在所希望的产物作为纯物质和盐获得之前，通常需要最后的水解步骤。所述优选反应特别详尽地描述在EP 796852中。特别是在应用有机锡化合物的情形下注意其涉及剧毒物质，它们的量化分离是所获产物的可利用性的根本前提。在有机溶剂中与叠氮化合物反应需要一系列安全防范，其中特别是最后在水解后进行的酸化步骤可导致剧毒量的叠氮氢酸的形成，其中不仅存在剧毒性而且还有高度的爆炸危险。

本发明的目的是较安全地设计在前文所述5-取代的四唑的合成的这种基本最后的步骤，并确保起始物以及反应物在最后的纯化步骤中和特别是在酸化前可以进行量化分离。根据本发明，该任务的解决方案基本上在于，将包含腈和四唑的有机相首先与水混合形成三种液相，基于此，去除含水的包含叠氮化合物的相与包含腈的上层相，且进一步处理中间的包含四唑的有机相，在其中酯基有待皂化的情形下将该相与碱金属碱液混合，基于此，去除有机相并酸化水相；或者在另一种情形下，直接酸化该相并纯化。如果所述5-取代的四唑符合某些与亲水和亲脂取代基相关的前提，并特别是如果在此涉及5-取代的四唑上的经取代的联苯残基，得以成功的方式如下：在胺盐(例如三乙胺盐酸盐)的存在下，叠氮化合物与腈的反应后不直接水解，而是首先加入水，从而形成三种液相。在该反应本身首先同样地以三相进行的情形下，其中存在固体-液体-液体-体系，得以成功的方式如下：加入水，在反应结束后固体相同样地溶解，在此令人惊奇地显示，两种已经存在的液相之一明显增多。原则上，液体有机相涉及溶剂并且在此再度特别是涉及芳族溶剂，特别是甲苯、二甲苯或均三甲苯，在此这种溶剂自然地包含未反应的起始物，即相应的腈，以及杂质(只要它们溶解于这种溶剂)。反应混合物的所述水溶性成份和特别是最初的固相存在于所述水相，其至此还含有未反应的叠氮化钠和例如三乙基胺盐酸化物。在这两个相之间，至此形成增长的具有有机溶剂的中间相，其以高浓度包含所希望的产物，即5-取代的四唑。这一步骤在进一步的纯化或视需要的水解步骤之前进行，其中将混合物与水混合，由此允许以特别简单的方式进行高程度的预净化，在此特别是未反应的叠氮化合物可以用水相带出。在一个单一步骤中可以由此将高浓度的5-取代的四唑从未反应的起始物/中间产物或者一些微量存在的杂质中脱离出来，其中盐的分离还特别是必须的，因为如果不分离，在酸化过程中释放大量叠氮氢酸并由此不仅具有剧毒性还有高度爆炸危险。

所述中间有机相可以按照如本发明的建议与碱金属碱液混合，以便，如果在中间有机层存在的化合物不涉及终产物，以这种方式分别根据取代基的类型进行皂化或水解。

如上所述，所述5-取代的四唑优选通式I的化合物，其中R表示经取代的联苯残基。根据本发明特别优选具体定义的化合物缬沙坦、氯沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦和奥美沙坦。在缬沙坦的情形下，所述腈为N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，其自然随后必须皂化，从而获得终产物，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺。

在缬沙坦的情形下需注意，在N-戊酰-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯与碱金属叠氮化合物的反应中，形成(S)-N-(1-甲氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺的碱金属盐，其基于它的特别性质(亲脂取代基在同时存在离子基团的情形下)既不溶于水也不溶于甲苯，而是以高浓度的形式作为第三相存在于相界面上。