[发明专利]用于治疗阿尔茨海默氏病的环缩酮β－分泌酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂的环缩酮化合物，所述化合物用于治疗与β-分泌酶有关的疾病，例如阿尔茨海默氏病。

发明背景

阿尔茨海默氏病的特征是淀粉样蛋白以细胞外的斑块和细胞内神经原纤维缠结的方式在大脑内的沉积。淀粉样蛋白积累的速率是淀粉样蛋白形成、聚集以及从大脑中排出的速率的组合。一般认为，淀粉样蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉样蛋白质(βA4，也指Aβ、β-蛋白和βAP)，它是一种体积大得多的前体蛋白的蛋白水解的产物。淀粉样蛋白的前体蛋白(APP或AβPP)有一个受体样结构，其带有一个大的胞外域、一个跨膜区和一个短小的细胞质尾。Aβ域既包括细胞外部分也包括APP跨膜域部分，这样，其释放就指两种不同的蛋白水解方式，产生其NH₂-和COOH-端。至少存在两种分泌机制，从膜中释放APP并产生可溶的、去掉COOH-形式的APP(APP_s)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称为“分泌酶”。大部分APP_s的释放是通过一种假定的α分泌酶，该分泌酶分裂Aβ蛋白，释放α-APP_s并阻碍完整Aβ的释放。少部分的APP_s通过β-分泌酶释放，其在APP的NH₂-末端附近分裂，并产生含有整个Aβ域的COOH-末端片段(CTF_s)。

因而，β-分泌酶或β-位点淀粉样蛋白的前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致了APP的分裂，产生Aβ，并导致β淀粉样蛋白斑块在大脑中的积累，这是阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等人，Arch.Neurol，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等人，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，能够抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性用于治疗阿尔茨海默氏病，因此可预防不溶性的Aβ形成，并阻止Aβ的产生。

发明概述

本发明涉及通式(I)所示的环缩酮化合物及其每种对映体、非对映异构体，以及其药物可接受的盐，这些均用作β-分泌酶抑制剂。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，及药物可接受的载体。本发明还涉及治疗哺乳动物与β-分泌酶有关的疾病(例如阿尔茨海默氏病)的方法，以及本发明的化合物和药物组合物在治疗这些疾病中的应用。

发明详述

在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)所示的环缩酮化合物，

其中，

Y是N或CH；

Q是-C_0-3亚烃基，其中所述亚烃基是未取代的或被一个或多个如下取代基取代的：

(1)卤素，

(2)-C_3-12环烷基，

(3)-OH，

(4)-CN，

(5)-O-C_1-10烷基，及

(6)-C_1-10烷基；

R¹是(1)选自苯基和萘基的芳基，

(2)杂芳基，

(3)-C_1-10烷基，

(4)-C_3-8环烷基，所述环烷基任选稠合至C_6-10芳基，

其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素取代的，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_3-12环烷基，

(g)-NR¹²R¹³，其中R¹²和R¹³选自

(i)氢，

(ii)-C_1-10烷基，