[发明专利]作为促代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂的炔哌嗪类

说明书

发明领域

本发明涉及一种新化合物、包含所述化合物的药物制剂以及该化合物在治疗中的应用。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及制备过程中新的中间体。

发明背景

谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸盐通过与中枢神经元结合而对其产生作用，并因此激活细胞表面受体。这些受体根据受体蛋白质的结构特征、受体向细胞内转导信号的方式和药理学特征被分为两个主要的类别，离子型和促代谢型谷氨酸盐受体。

促代谢型谷氨酸盐受体(mGluRs)是G蛋白-偶合的受体，其在与谷氨酸盐结合后激活多种细胞内第二信使系统。MGluRs在完整的哺乳动物神经元中的活化产生一种或多种下述反应：磷脂酶C激活、磷酸肌醇(PI)水解、细胞内钙流失、磷脂酶D激活、腺苷环化酶激活或抑制、环单磷酸腺苷(cAMP)的形成增加或减少、鸟苷酸环化酶激活、环单磷酸鸟苷(cGMP)的形成增加、磷脂A2激活、花生四烯酸释放增加、以及电压-和配体-门控离子通道激活的增加或减少。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Bordi andUgolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。

分子克隆已鉴别出八种不同的mGluR亚型，命名为mGluRl至mGluR8。Nakanishi，Neuron 73：1031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过特定mGluR亚型的任选迭接形式的表达区分受体的其他差异。Pin等人，PNAS[section]9：10331(1992)，Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)，JoIy等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。

根据氨基酸序列的同源性、受体利用的第二信使系统和药理学特征，促代谢型谷氨酸受体亚型可进一步被分为三个组，组I、组II和组III mGluRs。组I的mGluR包括mGluRl、mGluR5及其任选的剪接变体。激动剂和这些受体的结合致使磷脂酶C激活以及随后细胞内钙的流动。

神经学、精神病学和疼痛疾病

在阐明组I的mGluRs的生理学作用时的尝试揭示这些受体的活化引发了神经元兴奋。各种研究已证实在海马区、大脑皮层、小脑、丘脑以及其他CNS区域对神经元应用组I的mGluRs激动剂能够产生突触后刺激。证据表明这种刺激是由于突触后mGluRs的直接活化造成的，但也可能是发生突触前mGluRs的活化造成神经递质释放的增加。Baskys，Trends Pharmacol.ScL 15：92(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)，Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)，Watkins等人，Trends Pharmacol.ScL 15：33(1994)。

促代谢型谷氨酸受体与哺乳动物CNS中的多种正常进程相关。mGluRs的活化已显示出其对于诱导海马区长程增强效应和小脑长时程抑制是必须的。Bashir等人，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368：740(1994)，Aiba等人，Cell 79：365(1994)，Aiba等人，Cell 79：377(1994)。mGluR的活化在伤害感受和镇痛中的作用也已被证实，Meller等人，Neuroreport 4：879(1993)，Bordi and Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。另外，mGluR的活化也被认为是在各种其他正常进程中具有调节作用，包括突触传递、神经元发展、细胞凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、失眠、运动控制和前庭眼球反射控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)，Pin等人，Neuropharmacology34：1，Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1411(1995)。