[发明专利]纳米微粒甲磺酸伊马替尼制剂

说明书

相关专利申请的交叉参考

本申请要求于2005年6月3日递交的美国临时专利申请号60/687,146的35U.S.C.§119(e)下的权益，该申请通过引用而整体结合到本文中。

发明领域

本发明总体涉及用于治疗慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病的化合物和组合物。更具体地说，本发明涉及纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物。纳米微粒甲磺酸伊马替尼组合物的有效平均粒度小于约2000nm。

发明背景

A.有关甲磺酸伊马替尼的背景

甲磺酸伊马替尼，化学上称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量为589.7。

甲磺酸伊马替尼的化学结构如下所示：

甲磺酸伊马替尼为白色-类白色到浅褐色或浅黄色色调的结晶粉末。甲磺酸伊马替尼可溶于≤pH 5.5的水性缓冲液中，而在中性到碱性的水性缓冲液中微溶到不溶。在非水溶剂中，甲磺酸伊马替尼自由溶解到极微溶于二甲亚砜、甲醇和乙醇，但是不溶于正辛醇、丙酮和乙腈。

甲磺酸伊马替尼在商业上可以商品名为Gleevec的薄膜包衣片获得，它由Novartis Pharma Stein AG(Stein，Switzerland)制备，NovartisPharmaceuticals Corporation(East Hanover，New Jersey)销售。Gleevec可以含有相当于100mg或400mg伊马替尼游离碱量的甲磺酸伊马替尼的浓度获得。Gleevec含有无活性组分，这些组分包括胶体二氧化硅；交联聚维酮；羟丙基甲基纤维素；硬脂酸镁；及微晶纤维素以及含有氧化铁红；氧化铁黄；羟丙基甲基纤维素；聚乙二醇和滑石粉的片剂包衣剂。

甲磺酸伊马替尼适用于治疗费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病(CML)和Kit(CD 117)阳性不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)。

Gleevec通常给慢性相CML的成年患者处方400mg/天的剂量及给加速相或突发危象的成年患者处方600mg/天的剂量。另外为患有不可切除的和/或转移性恶性GIST的成年患者推荐400mg/天或600mg/天剂量的Gleevec。Gleevec通常口服给药，用饭和一大杯水服用，剂量为400mg或600mg，每天一次，及以400mg每天两次共给予800mg剂量。

甲磺酸伊马替尼化合物已经公开，例如在Zimmermann的美国专利号5,521,184“嘧啶衍生物及其制备方法(Pyrimidine Derivatives andProcesses for the Preparation Thereof)”和Bhalla等的美国专利申请号2004/0127571“用辛二酰苯胺Hydromaxic Acid和甲磺酸伊马替尼的联合药物治疗白血病的方法(Method of Treating Leukemia with aCombination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and ImatinibMesylate)”中公开。这两篇参考文献均通过引用结合到本文中。

甲磺酸伊马替尼在慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤及相关疾病的治疗上具有较高的治疗价值。然而，因为常规的非纳米微粒甲磺酸伊马替尼片于37℃在水中仅微溶，所以常规甲磺酸伊马替尼片的溶出在禁食状态下比在进食状态下减少。因此，甲磺酸伊马替尼的生物利用度在禁食状态下比在进食状态下有限，这限制了所有需要甲磺酸伊马替尼的治疗的治疗结果。

B.有关纳米微粒活性剂组合物的背景

纳米微粒活性剂组合物在美国专利号5,145,684(“′684专利”)中首先描述，是由溶解性差的治疗或诊断性药物组成的颗粒，该治疗或诊断性药物在其表面上吸附非交联表面稳定剂。′684专利未描述甲磺酸伊马替尼的纳米微粒组合物。