[发明专利]含有DPP－IV抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及新的药物组合物，其包含DPP-IV抑制剂。

酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5(该酶以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低以后糖尿病并发症的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和糖尿病，特别是II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。

存在三种已知的糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)典型地在青少年中发作；酮症在生命早期发展，伴随更为严重的症状并且非常可能与后来的涉及血管相关。控制I型糖尿病是困难的并且需要外源胰岛素施用。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是抗酮症的，通常在生命晚期发展，其较为温和并且具有更加渐进的发作。III型糖尿病是与营养不良相关的糖尿病。

II型糖尿病是对西方世界人们的健康造成重要威胁的疾病。II型糖尿病造成世界范围内超过85％的糖尿病发病率并且约160百万的人遭受II型糖尿病。预期发病率在接下来的数十年，尤其是在发展中国家中发展相当迅速。II型糖尿病与由严重的并发症，例如心血管疾病所导致的发病率和过早死亡相关(Weir，G.C.Leahy，J.L.(1994)，Pathogenesis ofnon-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus.Joslin′s diabetes mellitus(非胰岛素依赖型(II型)糖尿病，Joslin′s糖尿病的发病机理)第13版.(Kahn，C.R.Weir，G. C.Eds.)，Lea&Febiger，Malvern，PA，第240-264页)。II型糖尿病的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用的异常即，胰岛素抗性所导致的快速和膳食后高血糖症(Weir，G. C.等，见上)。在胰岛素抗性状态中，外周组织和肝显示对胰岛素减少的敏感性，其中胰岛素钝化使葡萄糖向肌肉和脂肪细胞的吸收的刺激并且胰岛素对肝葡萄糖排出的抑制是不完全的。

遭受II型糖尿病的患者的高血糖症通常可首先通过饮食进行治疗，但是最终大多数II型糖尿病患者不得不口服抗糖尿病药和/或进行胰岛素注射以使他们的血糖水平正常化。引入口服有效的降血糖药是通过降低血液葡萄糖水平治疗高血糖症的重要发展。目前，最广泛使用的抗糖尿病药是磺酰脲，其通过增加胰岛素从胰腺的分泌起作用(Lebovitz，H.E.(1994)Oral antidiabetic agents.Joslin′s diabetes Mellitus(口服抗糖尿病药，Joslin′s糖尿病)第13版.(Kahn，C.R.Weir G. C.Eds.)，Lea&Febiger，Malvern，PA，第508-529页)，双胍(例如，二甲双胍)，其通过未知的机制作用于肝和外周(Bailey，C.J.Path，M.R.C.Turner R.C.(1996)N.Engl.J.Med.334：574)和噻唑烷二酮(例如罗西格列酮/文迪亚)，其在外周靶点增加胰岛素的作用(Plosker，G.L.Faulds，D.(1999)Drugs(药物)，57(3)，409-438)。

这些现存的治疗方法包括广泛种类的双胍，磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物，其已经在临床上用作降血糖药。然而，所有的三类化合物具有副作用。双胍，例如二甲双胍是非特异性的，并且在某些情况中与乳酸酸中毒有关，需要在较长的时间周期中给药，即它们不适合于急性给药(Bailey等，见上文)。磺酰脲，尽管具有良好的降血糖活性，需要在使用中十分小心，因为它们经常导致严重的低血糖症并且在大约十年的时间里最为有效。噻唑烷二酮在长期施用后可以导致体重增加(Plosker和Faulds，见上文)并且曲格列酮与严重的肝功能异常的发生相关。