[发明专利]N－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1,3,4－二唑－2－基]苯基)吡啶－3－磺酰胺的乙醇胺盐

说明书

本申请涉及一种新的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺盐(下文“化合物(I)”)。更具体而言，本发明涉及化合物(I)的乙醇胺盐(下文“化合物(I)的乙醇胺盐”)及包含其的药物组合物。本发明进一步涉及化合物(I)的乙醇胺盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，及使用该盐治疗温血动物比如人类中癌症的方法。本发明进一步涉及化合物(I)的乙醇胺盐在制备期间生成化合物(I)的用途。

化合物(I)是一种内皮素拮抗剂。所述内皮素是一类内源性21氨基酸肽类，包括三种同工型：内皮素-1(ET-1)、内皮素-2和内皮素-3。内皮素通过内皮肽转化酶使它们相应前内皮素的Trp²¹-Val²²键断裂而形成。其中内皮素为已知的最有效的血管收缩药，且具有作用持续时间长的特征。它们显示出广泛的其它活性，包括细胞增殖和有丝分裂、渗出和趋化性，并且也与许多其它血管活性药物相互作用。

内皮素从广泛的组织和细胞源释放，包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、气道、肠和白细胞。缺氧、剪切应力、物理损伤和广泛的激素及细胞因子可刺激其释放。已在许多人类疾病态包括癌症中发现增高的内皮素水平。

最近，已确定内皮素A受体拮抗剂在癌症治疗中可能有价值(CancerResearch，56，663-668，1996年2月15日，和Nature Medicine，第1卷，第9期，1999年9月，944-949)。

癌症在全世界影响估计1000万人。该数字包括发病人数、患病人数和死亡人数。亚洲报告了超过440万癌症病例，包括东亚的250万例，亚洲的癌症发病率为全世界最高。比较起来，欧洲有280万例，北美洲140万例，非洲有62.7万例。

例如在英国和美国，超过三分之一的人会在其生命中某一时间罹患癌症。估计在美国癌症的死亡率为一年约600,000，每四名患者中约一名死亡，在所有死亡百分比中仅次于心脏病，在1-14岁年龄段儿童的致死原因中仅次于意外事故。据估计，目前美国每年新增约1,380,000癌症病例，不包括约900,000非黑色素(基底细胞核鳞状上皮细胞)皮肤癌病例。

癌症在英国也是主要的发病原因，1997年登记了将近260,000新病例(除非黑素瘤皮肤癌外)。癌症为主要影响老年人的疾病，65％的病例发生在超过65岁的老年人中。十九世纪中期以来，由于英国的平均预期寿命几乎翻倍，由癌症危险的人数也有所增长。由其他死亡原因如心脏病导致的死亡率在今年已有所下降，而由癌症导致的死亡率仍相对保持稳定。结果为三分之一的人会在其一生内诊断患有癌症，四分之一的人会因癌症而死亡。75岁以下的人中，癌症的死亡率超过循环系统疾病包括缺血性心脏病和中风的死亡率。在2000年，有151,200人因癌症而死亡。其中超过五分之一(22％)的人死于肺癌，四分之一(26％)的人死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。

某些类型癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发生率和死亡率在全世界有广泛的地域性差异，这归因于种族、文化以及尤其是环境的影响。在英国和美国有超过200种不同类型的癌症，但肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌四种主要类型超过所有诊断病例的一半。前列腺癌在全球男性中为第四大最常见的恶性肿瘤，每年新增诊断病例估计400,000例，占所有新增癌症病例的3.9％。

目前用于治疗癌症的可选方法包括手术切除、外部光束放射疗法和/或全身化学疗法。这些方法对某些晶型的癌症部分成功，但对其他癌症不成功。显然存在新治疗方法的需要。

在WO96/40681中作为实施例36举例说明和描述了化合物(I)。WO96/40681声明其中描述的内皮素受体可用于治疗心血管疾病。化合物(I)治疗癌症和疼痛中的应用公开在WO04/018044中。

化合物(I)具有下述结构：

                    化合物(I)

在WO04/018044中，描述了一种内皮素人类受体结合测定。化合物(I)对ETA受体的pIC50(置换50％的配体所需化合物浓度的负log)为8.27[8.23-8.32](n＝4)。因此，化合物(I)是一种优良的内皮素拮抗剂。