[发明专利](S)－1－氰基丁－2－基(S)－1－(3－(3－(3－甲氧基－4－(唑－5－基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型，制备它们的方法，其药物组合物及其使用方法。

背景技术

本发明涉及具有如下结构的(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型(下文的″化合物1″)：

本发明还涉及制备化合物1的多晶型的方法。

化合物1为用于治疗IMPDH-介导的疾病的有效IMPDH抑制剂。化合物1，其组合物及其使用方法披露在美国专利US 6,498,178中((下文的″′178专利″)，将该文献的全部披露内容引入本文作为参考。

本发明提供了化合物1的两种多晶型，即晶型A1和晶型B2。本发明还涉及制备这些多晶型的方法。本发明还涉及这些多晶型在治疗方法和在制备包含这类多晶型的药物组合物中的应用。本发明还涉及化合物1的非晶形和生产这类非晶形的方法。

附图说明

附图1为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型A1的x射线粉末衍射图样(XRPD)。

附图2为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型B2的XRPD。

附图3为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的非晶形的XRPD。

附图4为(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的晶型A1的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。

附图5为非晶形(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的DSC热分析图。

发明内容

(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯(化合物1)为用于治疗IMPDH-介导的疾病的有效IMPDH抑制剂。已经鉴定了化合物1的游离碱的两种多晶型(晶型A1和晶型B2)。

本发明的多晶型可以作为包括在本发明中的外消旋物，外消旋混合物和具有所有可能的异构体的非对映异构体混合物及其混合物存在。

本发明的一个实施方案提供了具有如本文化合物1的结构中所示的(S)立体化学的多晶型A1和晶型B2。

本发明的一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的多晶型A1。

本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约5％重量的非晶形。

本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约4％重量的非晶形。

本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约3％重量的非晶形。

本发明的另一个实施方案提供了(S)-1-氰基丁-2-基(S)-1-(3-(3-(3-甲氧基-4-(_唑-5-基)苯基)脲基)苯基)乙基氨基甲酸酯的基本上纯的多晶型A1，其中该多晶型包含低于约5％重量的非晶形或晶型B2。

本发明的另一个实施方案提供了化合物1的多晶型A1，其中该多晶型在使用CuKα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约20.7度2-θ处具有峰位。

本发明的另一个实施方案提供了化合物1的多晶型A1，其中该多晶型在使用CuKα放射获得的x射线粉末衍射图样中的约12.2，15.2，19.8或23.2度2-θ处具有至少一个另外的峰位。