[发明专利]用于制备2－甲氧基羰甲基－6，6－二甲基－2－四氢吡喃羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸的方法。

现有技术

通式为(I)的2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸是高三尖杉酯碱合成中的关键中间体，高三尖杉酯碱是一种作为化学治疗剂的生物碱。

事实上，如WO99/48894中所描述的，可以转化成相应的酐的通式(I)的化合物在二环己基碳二亚胺的存在下与三尖杉碱(Cephalotaxine)(IX)反应

以获得通式(X)的高三尖杉酯碱。

在相同的现有技术的文献中，描述了一种用于制备通式(I)的酸的方法，其包括以下步骤：

a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁，而后与草酸二乙酯反应，获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)

b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应，获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)

c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)与碱金属氢氧化物反应，获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)

d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)与甲酸环化，获得2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)

e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)进行单酯化，获得2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)，

这种方法存在一些缺点：

第一，实际上，获得的通式为(I)的产物存在相当多量的副产物包括通式为(I’)

的产物和通式为(I”)的二酯，还存在相当多量的未反应的酸(VII)。

所以，为了获得高纯度的通式(I)的中间体，必须通过萃取柱进行纯化，纯化既可以在上述步骤(e)结束后进行，也可以在后续的高三尖杉酯碱反应中进行。

柱层析分离不是工业化纯化系统。而且，上述现有技术文献描述的方法还包括例如在步骤(a)结束后对中间体(IV)减压蒸馏(bulb to bulb distillation)的纯化，并在步骤(b)结束后对中间体(V)的柱层析的纯化，获得纯化的中间体(V)，进一步减少终产物的反应量，并因而使得该方法可以应用在工业规模中的可能性更小。

因此，需要一种用于制备中间体(I)的方法，它不会存在上述缺点。

发明内容

本申请人现在已经令人惊讶地发现了一种克服了上述方法的缺点来制备通式(I)中间体的方法，该方法可以在工业规模中应用。

因此，本发明的目的是包括下述步骤的以下方法。

a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁，而后与草酸二乙酯反应，获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)；

b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应，获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)；

c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)和碱金属氢氧化物反应，获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)；

d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)和甲酸环化，获得2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)；

e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)进行单酯化，获得2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)，

其特征在于，在步骤(e)中，2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)通过与环己胺形成相应的盐(IA)而被纯化。

事实上，本申请人已经令人惊讶地发现上述纯化使得获得的通式(I)的盐化酸(salified acid)具有HPLC纯度高于92％，优选高于95％。本发明的另一个目的是上述通式(IA)的盐。

事实上，这种盐可以转化为通式(I)的相应的酸或转化为相应的酐，这种盐可以使用在上述高三尖杉酯碱的制备中。

附图说明

图(1)显示根据本发明的方法的优选实施例的合成图。

发明的详细描述