[发明专利]3－氨基咔唑化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法

说明书

                        发明领域

本发明涉及3-氨基咔唑化合物，包含该化合物的药物组合物及其制备方法。

更特别地，本发明涉及的3-氨基咔唑化合物可以用于治疗或预防与前列腺素E₂(PGE₂)产生有关的障碍，例如炎症过程、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。

                        现有技术

前列腺素E₂(PGE₂)的价值在于它们与花生四烯酸代谢产生的其他前列腺素类一起作为生物调节剂的作用，及作为炎症介质的作用。

前列腺素类是一类化合物，包括前列腺素、促凝血素和前列环素。前列腺素类是脂调节剂，作为局部激素对靠近释放位点的细胞发挥作用。前列腺素类主要由花生四烯酸通过环氧合酶-激活的酶致氧化而产生。环氧合酶(前列腺素G/H合酶)催化花生四烯酸相继产生PGG₂和PGH₂。然后PGH₂通过特异性酶转变为各种前列腺素类。以这种方式形成了前列腺素D₂(PGD₂)、前列腺素E₂(PGE₂)、前列腺素F_2α(PGF_2α)、前列腺素I₂(PGI₂)和促凝血素A₂(TXA₂)。

随着精液的排出，前列腺素类不会蓄积。在各种刺激(炎症、免疫、激素、紫外线、肿瘤剂及机械性刺激)后，开始合成它们，并释放到细胞外间隙中，由此它们流入到血浆、尿液和其他生物学液中。

前列腺素类在器官功能的防御机制和身体的完整性中发挥着重要的作用。这可以通过胃肠道的细胞保护功能、肾功能和毛细血管循环的调节、血小板聚集和血凝的调节、涉及免疫细胞的分化和伤口修复、骨代谢和排卵来证明。

特别地，应当强调的是前列腺素类PGI₂的血管保护作用、前列腺素类PGD₂的抗炎和抗增殖作用，其中前列腺素类PGI₂对于维持血管紧张和在内皮水平防止血栓栓塞动脉粥样硬化是很重要的，前列腺素类PGD₂的代谢产物15d-PGJ₂能通过激活PPARγ(过氧化酶体增生物激活受体γ)细胞核受体显示抗炎作用(Inoue等人，2000)。

因此，前列腺素类是生物调节剂，但是也是炎症和其他病理的重要介质。

特别地，前列腺素PGE₂类在炎症位点富集，对急性和慢性炎症的各种病理方面例如水肿、红斑的形成、炎症疼痛、关节炎和发热有重大作用。事实上，前列腺素类PGE₂代表有效的炎症前和产生疼痛的试剂。抗-PGE₂抗体具有抗炎活性，缺乏PGE₂受体的动物显示出对炎症刺激的应答降低(Portanova等人，1996，Ueno等人，2001)和对引起发热的刺激不产生发热应答(Ushikubi等人，1998)。

现在使用的非甾体抗炎药(NSAIDs)和选择性COX-2药物是根据对环氧合酶1和2的抑制作用而通过非选择性抑制类花生酸类物质(PGE₂、PGD₂、PGF_2α、PGI₂和TXA₂)的产生来减轻与炎症有关的症状(FitzGerald和Patrono，2001)。

特别地，与常规的非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，现在销售的选择性COX-2药物具有较低的胃肠毒性。但是，所述选择性COX-2药物减少了血管前列环素(PGI₂，它主要是由COX-2产生的)的产生，在支持血栓形成前因子(TXA₂，它主要是由COX-1产生的)方面改变了血栓形成前和抗凝血花生酸类的正常平衡，引起了血栓形成的心血管事件的危险增加(S.Malhotra，MD，DM；N.Shafiq，MD；P.Pandhi，MDMedscape General Medicine 6(1)，2004；D.Mukherjee和E.J.TopolCardiovascularrisk and COX-2 inhibitors，Arthritis Res.Ther.2003，5：8-11-2002)。